頭頸部黑色素瘤治療現狀及進展

呂炯 綜述 郭偉 審校

·綜 述·

頭頸部黑色素瘤治療現狀及進展

呂炯 綜述 郭偉 審校

頭頸部是黑色素瘤好發的部位,約15%皮膚黑色素瘤和一半的黏膜黑色素瘤發生在頭頸部區域。復發/轉移的頭頸部黑色素瘤對常規治療不敏感，預后很差，一直是臨床醫師面臨的巨大挑戰。近年來，隨著對黑色素瘤分子機制認識的不斷深入，黑色素瘤的靶向治療和免疫治療取得了飛躍性的進展。在BRAF突變的黑色素瘤患者中，應用BRAF和MEK抑制劑可以取得很好的臨床效果，而針對抗腫瘤免疫的單克隆抗體，通過阻斷T細胞抑制受體發揮作用，也在臨床上顯現出抗黑色素瘤效果。

頭頸部黑色素瘤 進展 靶向治療 免疫治療

黑色素瘤是發生于皮膚及其他器官黑素細胞的惡性腫瘤。近年來在世界范圍黑色素瘤發病率呈不斷上升趨勢。頭頸部是黑色素瘤好發的部位，20%～35%的黑色素瘤發生在頭頸部［1-2］，主要發病部位包括頭頸部皮膚、鼻腔鼻竇口腔黏膜等處。由于頭頸部存在特殊的解剖及組織學結構，頭頸部黑色素瘤（head and neck melanoma，HNM）相比全身其他部位的黑色素瘤有其相應的特點。頭頸部皮膚黑色素瘤（head and neck cutaneous melanoma，HNCM）主要臨床分型為淺表擴散型，淋巴結轉移率較低，但遠期生存相比全身其他黑色素瘤明顯較差［3］。頭頸部黏膜黑色素瘤（head and neck mucosal melanoma，HNMM）較為罕見但惡性程度很高，極易出現淋巴結/遠處轉移，遠期生存遠較皮膚型為差［4-5］。對于能夠徹底切除的HNM，目前常規治療主要以手術根治為主，并對存在高危因素的HNM進行輔助治療。而對于復發轉移無法根治的HNM，由于其對常規治療不甚敏感，腫瘤進展難以控制，因此一直是臨床治療的難點。近年來，隨著對黑色素瘤分子機制認識的不斷深入，黑色素瘤治療在分子靶向、免疫治療等領域獲得了巨大的突破，為晚期HNM患者帶來了新的希望。

1 頭頸部黑色素瘤治療現況

HNCM的治療原則基本等同于全身其他部位的皮膚黑色素瘤，主要根據原發病灶病理活檢及臨床檢查確定疾病的臨床分期（AJCC分期），并針對不同分期的腫瘤采取從單純手術切除到綜合治療等相對應的治療策略［6］。而HNMM目前尚缺乏廣泛認可的分期/治療辦法，根據NCCN頭頸癌指南（2013年版），HNMM一旦確診即為臨床Ⅲ～Ⅳ期，建議進行綜合治療。

1.1 原發病灶的處理

HNCM原發病灶的主要治療手段是手術切除。根據腫瘤的組織學分期不同，應保證有1～2 cm的手術切緣。對于惡性雀斑樣痣也可以采用放射治療。HNMM原發病灶的主要治療方法是首選局部冷凍手術治療。對于淺表的HNMM多年來采用冷凍手術的方法，在達到原發病灶根治的基礎上同時更好地保留組織和功能。對于晚期侵及頜骨者，冷凍術難以控制需手術切除加組織修復。2012年上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院總結了1998年至2005年的61例口腔黏膜惡性黑色素瘤資料，結果顯示口腔黏膜惡性黑色素瘤經過綜合治療后（即原發病灶冷凍→靶向化療→生物治療→外科手術→贗復）其5年生存率已達到30.3%［7］。口腔黏膜惡性黑色素瘤的研究得到歐美同仁的關注。

1.2 淋巴結的處理

對于發生淋巴結轉移的HNM，應進行徹底的頸淋巴結清掃。而對于臨床檢查未發現陽性淋巴結的病例是進行選擇性頸清還是觀察待出現轉移再進行延期頸清尚有爭議。目前NCCN指南推薦，對于Ⅰb期及更高分期的患者可行前哨淋巴結活檢，已明確是否發生轉移，但在HNM中由于淋巴結引流情況復雜，其實用價值受到影響。現有的文獻報道并未發現選擇性頸清/前哨淋巴結活檢相比延期頸清有遠期生存上的提高［7-8］。而回顧性研究提示在口腔HNMM中，斑塊型和結節型黑色素瘤需要采取不同的頸部淋巴清掃處理策略［9］。

1.3 輔助治療

HNM惡性程度高，HNMM以及高危的HNCM在手術根治后仍有較高的復發轉移的可能，而術后輔助治療有助于降低這種可能性，提高患者的遠期生存。其中大劑量干擾素輔助治療已被證明可以提高高危黑色素瘤患者的無復發生存。而術后輔助放療可以應用于切緣不充分的患者，以提高HNM的局部控制率［10-11］。對于HNMM，術后輔助化療也可以明顯提升遠期生存［12-14］。另外，有學者在術后采用抗血管生成藥物進行輔助治療，也取得了一定的成效［14］。

1.4 遠處轉移病灶治療

對于局限可切除的轉移病灶可采用手術切除，腦部轉移病灶若有癥狀可考慮放療或立體定位放射治療。對于存在彌散性遠處轉移的HNM患者，可采用達卡巴嗪、替莫唑胺、白介素-2、紫杉醇等為基礎的化療或生物治療。近年來，黑色素瘤治療在靶向治療和免疫治療兩個方面取得了重大突破。免疫藥物ipilimumab（IPI）及選擇性BRAF抑制劑在適應患者群體中已成為首選的一線治療方案。

2 晚期頭頸部黑色素瘤治療進展

自2011年以來FDA連續批準了多個黑色素瘤治

療的新藥物，顯示黑色素瘤內科治療的飛速進展。其中vemurafenib（VEM）和dabrafenib（DAB）是特異靶向BRAF V600E突變（該突變存在于約一半包括HNCM在內的皮膚黑色素瘤中）腫瘤的小分子抑制劑，有效率可達53%，其相比傳統化療能夠顯著提升患者的無進展生存和總生存。而另一類免疫藥物細胞毒性T淋巴細胞相關抗原單抗IPI在皮膚和黏膜黑色素瘤中均能夠明顯延長患者的生存。此后，人們開始聯合應用小分子靶向藥物并進一步提高了臨床療效，而全新的PD-1/PD-L1單抗也于去年橫空出世，被美國FDA正式批準用于黑色素瘤治療，將免疫靶向治療推向新的高度［15］。

2.1 黑色素瘤分子靶向藥物進展

2.1.1 分子靶向藥物聯合應用 BRAF激活突變可見于50%晚期皮膚黑色素瘤中，在這些患者中應用選擇性BRAF抑制劑VEM或DAB療效顯著，相比化療可以顯著改善遠期生存，但是臨床療效持續時間較短，易出現耐藥［16］。基礎研究表明，BRAF抑制劑的耐藥可能和MEK通路的活化有關，聯合BRAF抑制劑和MEK抑制劑可以提高臨床療效。目前有多個臨床試驗正在研究BRAF/MEK抑制劑聯合應用治療黑色素瘤的效果。coBRIM是一個Ⅲ期臨床試驗，其研究VEM聯合cobimetinib（COBI）在晚期BRAF突變黑色素瘤患者中的效果，目前的結果表明聯合治療組相比VEM/安慰劑組在有效率以及無進展生存上都有優勢［17］。BRIM7也是一個VEM/COBI聯合治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗，聯合治療相比單藥治療有顯著優勢，初治患者接受聯合治療中位OS可達2年以上。而另一個哈佛大學醫學院研究組正在進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究了BRAF抑制劑encorafenib（ENCO）和MEK抑制劑binimetinib（BINI）初治黑色素瘤患者的效果，初期結果表明聯合治療效果良好并且毒性可耐受，該課題組正在此基礎上開展一個Ⅲ期臨床試驗COLUMBUS。此外還有一些臨床試驗研究了BRAF抑制劑同化療藥/細胞周期抑制劑的聯合應用，其結果也令人期待。

2.1.2 BRAF抑制劑耐藥機制研究 除了采用聯合用藥克服BRAF抑制劑的獲得性耐藥，許多學者也仍在不斷探索可能的BRAF抑制劑耐藥機制。目前的BRAF抑制劑耐藥機制研究主要集中在腫瘤遺傳改變方面。利用二代測序技術，人們重點關注BRAFMEK通路上分子變異情況，并研究其他一些原癌基因改變同BRAF抑制劑耐藥的關系。由于腫瘤基因組的復雜性，這些研究仍然需要進行大量的工作，也許不久的將來人們能夠在這一方向邁出一大步［18］。

2.2 黑色素瘤免疫靶向藥物進展

2.2.1 PD-1/PD-L1單抗 CTLA-4單抗IPI在黑色素瘤治療中的突破性成果使得人們把目光集中到免疫靶向治療中來。其中靶向介導免疫耐受的PD-1/ PD-L1成為目前最熱門的方向，在2014年底美國FDA批準了兩種PD-1單抗用于治療黑色素瘤。百時美施貴寶公司開發的PD-1單克隆抗體nivolumab（NIVO）在無選擇的晚期黑色素瘤中有效率接近40%，并顯著改善患者遠期生存［19］。而默克旗下的PD-1單抗pembrolizumab（PEM）也有平均34%有效率，其中在未接受IPI治療的患者中有效率可達38%（接受過IPI治療者為28%）［20-21］。這些PD-1抗體使黑色素瘤的免疫靶向治療再次向前邁進一大步。除了以上兩種藥物，還有其他一些公司的抗PD-L1抗體也正處在臨床試驗中，其是否能在黑色素瘤的治療中發揮作用令人拭目以待。

2.2.2 免疫靶向藥物的聯合運用 CTLA-4和PD-1/ PD-L1抗體分別從兩個方向阻斷免疫細胞的共刺激分子通路，一些臨床研究表明即使患者對其中一種藥物耐藥，應用另外一種藥物仍能有理想的反應率。此外，這兩種藥物同時應用可以產生協同效應，因而人們對免疫靶向藥物的聯合應用寄予了厚望。CheckMate 069臨床試驗比較了IPI/NIVO聯合使用和IPI單藥對黑色素瘤的治療效果，結果聯合用藥方案相比單藥方案在毒性可接受的情況下顯示出良好的療效，有效率達到60%［22］。

2.2.3 免疫靶向藥物的療效預測 盡管以IPI為代表的免疫靶向藥物在晚期黑色素瘤治療中取得了驚人的效果，但仍有很多患者對免疫靶向治療不敏感。許多學者嘗試從各個角度探索可能影響免疫靶向藥物療效的預測標志物。目前已發現PD-1/CTLA-4表達腫瘤浸潤淋巴細胞比例、PD-1+CD8 T細胞BIM表達水平、內源性β-catenin信號通路、腫瘤MHC-Ⅱ表達、IPI對NK細胞作用、血嗜酸粒細胞改變等和免疫靶向藥物敏感性有關［23］。

3 小結

盡管現有的治療對于較早期的HNCM效果非常好，晚期的HNCM和HNMM目前仍是臨床醫生的一大挑戰。HNM一但出現復發轉移將會變的十分棘手。近5年發展起來的分子靶向治療和免疫靶向治療使得臨床醫師面對晚期HNM不再手足無措。如何提高這些新療法的有效率并克服耐藥的產生是未來努力的方向。

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014,27:89-97.

（2015-06-19收稿）

（2015-08-13修回）

（編輯：楊紅欣）

郭偉 專業方向為口腔頜面部惡性腫瘤的防治。

E-mail：guoweicn@yahoo.com

《中國腫瘤臨床》繼續入選

2014版《中文核心期刊要目總覽》（第7版）

近期北京大學圖書館發布了《中文核心期刊要目總覽》第7版，依據文獻計量學原理，經相關編委會定量評價和定性評審，《中國腫瘤臨床》繼續入選為“臨床醫學/特種醫學”類核心期刊。

定量評價指標體系采用了被索量、被摘量、被引量、他引量、被摘率、影響因子、他引影響因子、被重要檢索系統收錄、基金論文比、Web下載量、論文被引指數、互引指數等12個評價指標，涉及期刊14 728種，參加核心期刊評審工作的包括28家國家信息、情報中心，3 700余名學科專家，最終從我國在版的中文期刊中評選出1 983種核心期刊，《中文核心期刊要目總覽》為圖書情報部門對中文學術期刊的評估與訂購、科研單位評價學術成果的重要參考依據。

迄今為止，本刊被國內外主要檢索系統收錄，亦入選中國科技信息研究所“中國科技論文統計源期刊（中國科技核心期刊）”。本刊臨床特色鮮明，是廣大腫瘤學專業技術人員學術交流的良好平臺。

——本刊編輯部

Current status and development of head and neck melanoma treatments

Jiong LV,Wei GUO

Department of Oral Maxillofacial and Head and Neck Oncology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

Melanomas are commonly found in the head and neck region,where 15%of cutaneous melanomas and approximately 50%of mucosal melanomas may occur.Recurrent or metastasized head and neck melanoma is resistant to standard treatments and thus a great challenge in oncology.Advances in the molecular pathogenesis of melanoma and in cancer immunology have led to the rational design and clinical implementation of various novel therapies for metastatic melanoma.For instance,BRAF and MEK inhibitors target the MAPK pathway,and these inhibitors exhibit high clinical response rates to BRAF-mutant melanoma.Specific therapies,including monoclonal antibodies that interfere with the pathways inhibiting T-cell functions,also modulate immune responses to melanoma;as such,these therapies have been applied to effectively treat melanoma.

head and neck melanoma,development,targeted therapy,immunotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.16.860

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫學重點實驗室（上海市200011）

郭偉 guoweicn@yahoo.com