替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療晚期食管癌的臨床觀察

郭經鋒 吳 鋒 張 鉑 邢 輝 王 兵 彭 靜

南方醫科大學附屬何賢紀念醫院 廣州市番禺區何賢紀念醫院，廣東廣州511400

替吉奧聯合奧沙利鉑一線治療晚期食管癌的臨床觀察

郭經鋒 吳 鋒 張 鉑 邢 輝 王 兵 彭 靜▲

南方醫科大學附屬何賢紀念醫院 廣州市番禺區何賢紀念醫院，廣東廣州511400

目的 本研究旨在評價替吉奧（S-1）聯合奧沙利鉑（SOX方案）一線治療晚期食管癌的臨床療效和毒副反應。 方法 SOX方案一線治療35例食管癌患者。具體用法：替吉奧膠囊60mg，早晚餐后30min口服，連服14d；奧沙利鉑130mg/m2加人5%葡萄糖液500mL中靜脈滴注3h，第1天；21d為一周期，每2周期按WHO療效標準評價療效，所有患者至少接受2周期化療。 結果 35例患者共接受113個周期的化療，所有患者均可評價療效。35例患者中無完全緩解病例，部分緩解17例（48.57%），穩定5例（14.29%），進展13例（37.14%），總有效率為62.86%，中位疾病進展時間187d，中位生存時間287d。最常見的不良反應為胃腸道反應及血液系統毒性，Ⅲ～Ⅳ級惡心/嘔吐發生率為8.57%，Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少、Ⅲ～Ⅳ級血小板減少、Ⅲ～Ⅳ級貧血的發生率分別為8.57%，5.71%，5.71%；黏膜炎及腹瀉多數為輕度，Ⅲ級毒性均為1例，經對癥治療后均可緩解；神經系統毒性較輕微，主要為Ⅰ級，無Ⅲ級以上外周神經毒性發生；肝毒性主要表現為ALT升高，但毒性較輕微，無Ⅱ級以上肝毒性。 結論 替吉奧聯合奧沙利鉑方案一線治療晚期食管癌療效滿意、毒性較低，值得臨床應用及進一步大樣本、多中心研究。

食管癌；替吉奧；奧沙利鉑

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，是消化道腫瘤中預后較差的腫瘤之一，早期即可出現淋巴結和遠處臟器的轉移，在我國，多數食管癌發現時己屬晚期，往往失去根治性手術機會[1-3]。目前，食管癌的治療多采用由手術、放療以及化療組成的多學科序貫或同步治療方案。近年，由于一些新藥的上市，對晚期食管癌的化療取得了一定的進展，我院自2010年1月～2013年1月采用SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）一線治療35例晚期食管癌，現將相關結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

全組共35例食管癌患者，其中男31例，女4例。年齡41～77歲，中位年齡58歲，均為遠處轉移及不能手術的初治患者，至少有一個可測量的病灶。所有病例均經病理學檢查證實，病理類型：高分化鱗癌10例，中低分化鱗癌14例，腺癌11例。KPS評分≥60，預計生存期超過3個月，心、肺、肝、腎功能基本正常，無其他惡性腫瘤病史。

1.2治療方法

替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司，H20080802）60mg，早、晚餐后30min口服，d1～14；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20040801）130mg/m2加人5%葡萄糖液500mL中靜脈滴注3h，d1；21d為一個周期，每2周期按WHO療效標準評價療效，所有患者至少接受2周期化療。化療前常規予托烷司瓊止吐治療。如果化療后患者中性粒細胞計數＜1.5×109/L或血小板計數＜75×109/L時，則延遲化療（不超過2周）；如果出現級粒細胞減少性發熱、Ⅲ級以上神經毒性和Ⅳ級黏膜反應，化療藥物劑量減少25%；如果出現兩次Ⅳ級粒細胞減少則中止治療。出現Ⅲ級以上骨髓抑制的患者，則應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。

1.3觀察指標

療效評價參考WHO療效評價標準，分為：完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩定（stable disease，SD）和進展（progression disease）。不良反應按NIH CTC3.0（common toxicity criteria）的毒性指標及分級標準。疾病進展時間（time to progression，TTP）為自化療開始至疾病進展的時間。總生存時間（overall survival，OS）為自化療開始至死亡或末次隨訪的時間。采用電話進行隨訪，以2013年6月1日為隨訪終止點，35例患者中無失訪病例，中位隨訪時間為10.8個月，均可評價療效。

1.4統計學分析

應用SPSS17.0統計軟件進行統計，Kaplan-Meier法計算中位生存時間、中位進展時間，繪制生存曲線。

2　結果

2.1本組患者療效分析

35例患者共接受113個周期的化療，最少接受2周期化療，最長6周期，平均3.2周期。全部患者均可評價療效。35例患者中無完全緩解病例，部分緩解17例（48.57%），穩定5例（14.29%），進展13例（37.14%），總有效率為62.86%。中位TTP 187d（見圖1），中位生存時間（median survival time，MST）287d。見圖2。

2.2不良反應

本組患者主要不良反應為胃腸道反應及血液系統毒性，Ⅲ～Ⅳ級惡心/嘔吐發生率為8.57%，Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少、Ⅲ～Ⅳ級血小板減少、Ⅲ～Ⅳ級貧血的發生率分別為8.57%，5.71%，5.71%；黏膜炎及腹瀉均為輕度，Ⅲ級毒性均為1例，經對癥治療后均可緩解，無因消化道反應而退出治療的患者；神經系統毒性較輕微，主要為Ⅰ級，無Ⅲ級以上外周神經毒性發生；肝毒性主要表現為ALT升高，但毒性較輕微，無Ⅱ級以上肝毒性。見表1。6例患者因化療毒性而延遲治療，均未超過一周。2例患者因毒性反應而減少化療藥物劑量。無治療相關性死亡。

圖1　35例晚期食道癌患者的疾病進展時間曲線

圖2　35例晚期食管癌患者的總體生存曲線

3　討論

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，臨床確診時多數己屬晚期。化療是晚期食管癌主要的治療手段之一。目前，以鉑類為基礎的雙藥聯合方案是優選方案。大量的文獻報道，鉑類聯合5-Fu方案治療食管癌總有效率在20%～50%[4-5]，但由于順鉑有較強的消化道、腎臟毒性，并且，水化利尿過程繁瑣，限制了部分患者應用，也影響生活質量，因此繼續尋找高效、低毒的方案和藥物勢在必行[6]。

表1　SOX方案治療35例晚期食管癌的不良反應

奧沙利鉑是一種水溶性的鉑類有機化合物，屬第三代鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑與順鉑相比，不良反應輕，沒有順鉑的明顯腎毒性，且骨髓抑制較輕，惡心、嘔吐等消化道反應發生率低、程度輕，無心臟毒性及嚴重的聽力損害，并與順鉑無交又耐藥，而且還能與其他抗腫瘤藥如5-Fu具有協同作用。Burmeister等[7]報道奧沙利鉑、5-Fu聯合放療治療晚期食管癌，結果顯示，其中位PFS為31.5個月，中位OS為31.5個月。

替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌藥物，由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西3種組成成分按1∶0.4∶1制成的復方制劑，其具有使用方便、抗瘤譜廣、毒性較5-Fu輕微等特點[8-10]。目前，替吉奧廣泛應用于胃腸道癌、胰腺癌、頭頸部、乳腺等部位惡性腫瘤的治療。Cho等[11]報道，替吉奧、順鉑放療取得客觀緩解率74.1%，其中18.5%取得病理學完全緩解，并且，在Ⅳ期患者中，中位PFS達（5.4±1.6）個月，OS達（11.6±1.6）個月，而毒副反應輕微，主要為Ⅰ～Ⅱ級血液學毒性及胃腸道反應。龐麗娜等[12]對比了替吉奧（S-1）聯合順鉑方案（SP方案）與5-Fu合順鉑方案（FP方案）治療晚期食管癌的療效，結果顯示，SP方案組和FP方案組總有效率分別為55.6%和27.6%，兩組比較差異有顯著性；臨床獲益率分別為81.5%和55.2%，兩組比較差異有顯著性。不良反應方面SP方案組血小板減少及肝功能損害的發生率高于對照組，惡心嘔吐、口腔黏膜炎及手足綜合征等不良反應無明顯差異。兩組中位PFS分別為7個月和7個月，中位OS兩組分別為12個月和9個月，差異均有顯著性。

文獻研究表明，奧沙利鉑與5-Fu有協同抗腫瘤作用[13-14]。樊衛飛等[15]報道，替吉奧聯合奧沙利鉑方案（SOX）與替吉奧聯合順鉑方案（SP）一線治療老年晚期胃癌，結果顯示，SOX組和SP組的有效率分別為46.7%和38.5%，疾病控制率分別為80.0%和76.9%；中位無進展生存時間分別為6.0個月和5.6個月，中位總生存時間分別為12.3個月和11.5個月。SOX組和SP組的毒副反應均以血液學毒性為主，Ⅲ～Ⅳ級發生率的差異無統計學意義；非血液學毒性兩組均為Ⅰ～Ⅱ級，SOX組以周圍神經炎為主，SP組主要為惡心嘔吐和腎功能異常。該研究認為，替吉奧聯合奧沙利鉑方案的毒副反應更小，安全性更好。

相比國內外文獻，本研究中取得了總有效率62.86%、中位TTP187d、MST287d的效果，并且，本研究中SOX方案引起的血液學毒性以Ⅰ、Ⅱ級為主；Ⅲ級毒性發生率低，無Ⅳ級毒性。非血液學毒性較輕，無Ⅲ級以上外周神經毒性發生；消化道反應多為惡心嘔吐，占65.12%，為多為Ⅰ、Ⅱ級，黏膜炎均為輕度，無因消化道反應而退出治療的患者；脫發發生率為51.43%，其中Ⅲ～Ⅳ級共3例，占8.57%。總體來說，SOX毒性反應較輕、臨床上應用效果滿意。

綜上，本研究提示，SOX方案一線治療晚期食管癌療效滿意、毒性較低，值得臨床應用及進一步大樣本、多中心研究。

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A phase Ⅱ trial of S-1 plus oxaliplatin as first-line chemotherapy for advanced esophageal carcinoma

GUO Jingfeng WU Feng ZHANG Bo XING Hui WANG Bing PENG Jing
Hexian Memorial Hospital Affiliated to Southern Medical University, Hexian Memorial Hospital of Panyu District, Guangzhou 511400, China

Objective This study was to evaluate the efficacy and toxicity of SOX regimen as first-line chemotherapy for advanced esophageal carcinoma (AEC) patients. Methods Thirty-five patients with pathologically confirmed AEC were entered into the study. They

S-1 (60mg, bid, days 1 to 14) and oxaliplatin (130mg/m2, day 1) every 3 weeks. Treatment efficacy was evaluated every six weeks based on the WHO standard. All patients

at least two cycles of therapy. Results Patients

a total of 113 cycles of treatment, and all were evaluable for efficacy and toxicity. The overall response rate was 62.86%. No complete response (CR) was achieved, 17 (48.57%) achieved partial responses (PRs), 5 (14.29%) had stable disease (SD), and 13 had progression disease (PD). The median time to progression (TTP) was 187 days and the median survival time (MST) was 287 days. Hematologic toxicity included 3 cases (8.57%) of grade Ⅲ～Ⅳ neutropenia, and two cases of grade Ⅲ～Ⅳ thrombocytopenia. The main non-hematologic toxicity included three cases of grade Ⅲ nausea/vomiting (8.57%). Conclusion SOX regimen is effective and well tolerated as first-line chemotherapy for AEC patients.

Esophageal carcinoma; S-1; Oxaliplatin

R735.1

B

2095-0616（2015）12-17-04

廣東省廣州市番禺區科技計劃項目（2013-Z03-16）。

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（2015-04-13）