干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥療效的Meta分析

許國(guó)巖趙國(guó)華王積坤李 瑩苗 雨王曉歡葛星野劉 信▲

1.遼寧陸軍預(yù)備役高炮一師醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110001；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院大腸外科，遼寧沈陽(yáng) 110042

干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥療效的Meta分析

許國(guó)巖1趙國(guó)華2王積坤1李 瑩1苗 雨1王曉歡1葛星野1劉 信2▲

1.遼寧陸軍預(yù)備役高炮一師醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110001；2.遼寧省腫瘤醫(yī)院大腸外科，遼寧沈陽(yáng) 110042

目的 研究干擾素-β與多發(fā)性硬化癥療效之間的關(guān)系。 方法 檢索納入9篇（從2001～2010年）國(guó)際和國(guó)內(nèi)有關(guān)干擾素治療多發(fā)性硬化癥的文獻(xiàn)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合的定量分析，軟件為RevMan5.0。 結(jié)果 干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)的療效的RR值為0.79，95%CI（0.66～0.94）；發(fā)熱癥狀的RR值為2.45，95%CI（1.57～3.80），P＜0.01；注射部位反應(yīng)的RR值為5.11，95%CI（3.77～8.09），P＜0.01。 結(jié)論 干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥，可明顯緩解發(fā)病情況，可以改善預(yù)后。

干擾素-β；治療；多發(fā)性硬化癥；療效；Meta分析

多發(fā)性硬化癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，青中年多見(jiàn)。多發(fā)性硬化癥的初期不易被檢查出來(lái)。如視力模糊或復(fù)視，有一定部位的肌肉僵硬，乏力，喪失控制力，行走困難觸覺(jué)，痛覺(jué)等。每個(gè)癥狀出現(xiàn)后又會(huì)消失，又反復(fù)發(fā)作，惡化，直至最后自殘，臥床不起。通常把MS分為4種亞型復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsing-remitting MS，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS（secondary-progressive MS，SPMS1、原發(fā)進(jìn)展型MS（primary-progressive MS，PPMS）及進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS（progressive-relapsing MS，PRMS)。其中RRMS最為常見(jiàn)，約占80%～85%，目前沒(méi)有治療此病的特效藥物。不過(guò)現(xiàn)在不少研究認(rèn)為干擾素可以緩解多發(fā)性硬化癥的癥狀。因此采用Meta分析來(lái)確定干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥的療效。為此，我們對(duì)國(guó)際和國(guó)內(nèi)2001年以來(lái)發(fā)表的9篇有關(guān)干擾素對(duì)多發(fā)性硬化癥療效之間的關(guān)系的病例對(duì)照研究的文章進(jìn)行Meta分析，旨在評(píng)價(jià)干擾素-β治療與多發(fā)性硬化癥之間的關(guān)系，為治療和改善多發(fā)性硬化癥提供理論依據(jù)。

1　材料的選擇

1.1文獻(xiàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)為病例對(duì)照試驗(yàn)，每篇文獻(xiàn)按照病例對(duì)照的設(shè)計(jì)要求進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組給予干擾素-β治療，對(duì)照組給予安慰劑；病例數(shù)量不限，病例與對(duì)照的匹配方式不限，文章中要有確切的病例人數(shù)和對(duì)照人數(shù)。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.6版所描述的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括樣本量的計(jì)算、隨機(jī)方案產(chǎn)生方法、分配方案隱蔽、盲法設(shè)計(jì)、退出/失訪報(bào)道、基線的可比性及意向性分析等。排除其余現(xiàn)況研究的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表、研究質(zhì)量差、未按照病例對(duì)照要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)少或不全的文獻(xiàn)。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象：臨床診斷為多發(fā)性硬化癥患者，EDSS評(píng)分為3.0～6.5的SPMS患者（SPMS定義為疾病繼發(fā)于臨床或影像學(xué)已確診的RRMS，疾病進(jìn)展持續(xù)至少6個(gè)月）；所有患者不考慮性別、年齡、種族、國(guó)籍，殘疾評(píng)分用EDSS（expanded disability status scale，EDSS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.3檢索文獻(xiàn)

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)（CNKI）全文數(shù)據(jù)庫(kù)（2001～2010年）、重慶維普（VIP）中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（2001～2010年）、萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（2001～2010年）。PUMBED（2001～2010年），springerlink（2001～2010年），OVID（2001～2010年），Cochrane library，并對(duì)網(wǎng)上學(xué)術(shù)會(huì)議，報(bào)刊文獻(xiàn)等進(jìn)行相應(yīng)的檢索，檢索詞干擾素治療、多發(fā)性硬化癥、十年以?xún)?nèi)的文章、RCT、病例對(duì)照研究，共檢索到9篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章。

1.4確定納入的文獻(xiàn)

文獻(xiàn)的篩選納入嚴(yán)格按照病例對(duì)照研究的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，若有可疑文獻(xiàn)則另找一人進(jìn)行討論。最后，共納入9篇文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)用RevMan5.0分析軟件進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，如果各個(gè)文獻(xiàn)的研究結(jié)果之間沒(méi)有差異則用固定效應(yīng)模型，若有則用隨機(jī)效應(yīng)模型[2]。計(jì)算合并RR值及可信限，畫(huà)出森林圖，并進(jìn)行倒漏斗分析。

2　結(jié)果

文獻(xiàn)的篩查和數(shù)據(jù)的提取由兩個(gè)研究小組的獨(dú)立完成，意見(jiàn)不同時(shí)由集體討論，最后確定9篇文獻(xiàn)。

2.1文獻(xiàn)的描述

在納入的9篇文獻(xiàn)[1-9]中成組設(shè)計(jì)的，病例對(duì)照文獻(xiàn)有3篇，分別為第4、8、9篇；1∶1配對(duì)的文獻(xiàn)有1篇，分別為第5篇；RCT的文獻(xiàn)有6篇，分別為第1、2、3、6、7篇。累計(jì)病例共1374例，累計(jì)對(duì)照共1281例。其中還有4篇文獻(xiàn)描述了干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥的安全性分別是3、6、7、8篇。見(jiàn)表1。

2.2一致性檢驗(yàn)

應(yīng)用Revman5.0軟件進(jìn)行一致性檢驗(yàn)（x2=51.77，P＜0.01），表明這9篇文獻(xiàn)不同質(zhì)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果合并RR值為0.79，95%CI為0.66～0.94，不包括1，P＜0.01，說(shuō)明干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥療效有顯著性意義。見(jiàn)圖1，2。

2.3Meta結(jié)果分析

（1）干擾素-β治療RRMS的復(fù)發(fā)率44.7%（615/1374），安慰劑治療組為59.6%（764/1281）。干擾素-β組的復(fù)發(fā)率較安慰劑組低，用干擾素-β可使疾病的復(fù)發(fā)率降低15%。NNT（number needed to treat）為7。表示要避免1例RRMS患者在治療期間復(fù)發(fā)，需治療7例RRMS患者。

（2）干擾素-β治療不良反應(yīng)發(fā)生率：有4篇文獻(xiàn)描述了干擾素-β治療多發(fā)性硬化癥的安全性分別是3、6、7、8篇。但是由于評(píng)價(jià)安全性的指標(biāo)很多，所以只選擇有在文獻(xiàn)中重復(fù)提到的給予Meta分析。所納入研究（3，6，7篇）均報(bào)道了發(fā)熱癥狀。干擾素-β組的發(fā)生率為15.6%，安慰劑組為6.5%。Meta分析顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性存在。合并效應(yīng)量RR值為2.45，95%CI（1.57，3.80）。P＜0.01，兩組間發(fā)熱癥狀發(fā)生率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NNT=9，說(shuō)明用干擾素β治療9例RRMS患者，治療期間會(huì)有1例出現(xiàn)發(fā)燒癥狀。所有研究均有注射部位反應(yīng)的報(bào)告。3項(xiàng)研究（367例）采用皮下注射的途徑, 干擾素-β組的發(fā)生率為39.1%，安慰劑組為7%。Meta分析顯示各研究間無(wú)質(zhì)性存在。合并效應(yīng)量RR值為5.11，95%CI（3.77，8.09）。兩組間發(fā)熱癥狀發(fā)生率差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NNT=3，說(shuō)明用干擾素B治療3例RRMS患者，治療期間會(huì)有1例出現(xiàn)注射部位反應(yīng)癥狀。另外，干擾素-β治療組的白細(xì)胞減少、寒戰(zhàn)與肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等發(fā)生率均高于安慰劑治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)圖3，4。

圖2　文獻(xiàn)漏斗圖

圖3　干擾素-β治療不良反應(yīng)中的發(fā)熱癥狀

3　討論

圖4　干擾素-β治療不良反應(yīng)中的注射部位反應(yīng)癥狀

干擾素-β（IFN-β）是機(jī)體細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的作用，已用于肝炎、腫瘤和某些自身免疫病的治療。該物質(zhì)可以通過(guò)抑制抗原遞呈和恢復(fù)細(xì)胞因子之間的平衡、下調(diào)細(xì)胞表面粘附分子和趨化分子的表達(dá)及誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡等途徑而改變疾病的過(guò)程，發(fā)揮其治療作用。干擾素β也可通過(guò)預(yù)防和治療病毒感染的機(jī)制使MS 復(fù)發(fā)頻率下降、改變病毒感染在病理?yè)p傷中的作用，起到治療作用[10-13]。 本次分析中兩者聯(lián)系的強(qiáng)度合并RR值為0.78＜1。95%CI為0.66～0.92，不包括1，如圖1所示，則表明干擾素治療與多發(fā)性硬化癥療效之間有顯著性意義。及時(shí)使用干擾素-β可以有利于MS的治療，并有助于判斷預(yù)后。Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，是對(duì)以往發(fā)表的論文進(jìn)行總結(jié)分析，由于各種條件的限制，在每一步驟上都有可能產(chǎn)生偏倚，所以對(duì)分析結(jié)果解釋和評(píng)價(jià)要尤為慎重。

在本次Meta分析共納入國(guó)際和國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)表的從2001年到現(xiàn)在為止的9篇文獻(xiàn)，用國(guó)際MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定病例，所以診斷錯(cuò)誤偏倚的可能性較小。共有3篇是病例對(duì)照研究，其中有1篇是1∶1配對(duì)，病例組與對(duì)照組均來(lái)自同一人群，且有良好的可比性，病例組和對(duì)照組均為MS的患者。另有6篇為成組設(shè)計(jì)的病例對(duì)照研究，病例與對(duì)照來(lái)自同一人群，也具有良好的可比性，病例和對(duì)照也均符合要求。圖2漏斗圖所示，圖形并不對(duì)稱(chēng)，提示可能存在發(fā)表偏倚，原因可能是有一篇文獻(xiàn)樣本數(shù)較小，另外小樣本研究使研究方法學(xué)的質(zhì)量偏低，所以在一定程度上可能夸大了干擾素治療對(duì)多發(fā)性硬化癥療效。

綜上所述，本次Meta分析在一定程度上說(shuō)明了干擾素β治療與多發(fā)性硬化癥療效之間的聯(lián)系有顯著性意義，且定量描述了強(qiáng)度的大小，揭示了兩者之間的關(guān)系，雖可能有一些偏倚影響了本次分析，但是同樣可以提示人們使用干擾素β對(duì)于多發(fā)性硬化癥的治療和控制有益[14-15]，同時(shí)也希望人們可以早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，使自己保持一個(gè)健康的身體。

[1] Frederik Barkhof，Mara Rocca，Gordon Francis，et al. Validation of Diagnostic Magnetic Resonance Imaging Criteria for Multiple Sclerosis and Response to Interferon β1a[J].Ann Neurol，2003，53：718-724.

[2] Pakdaman H，Sahraian MA，F(xiàn)allah A，et al.Effect of early interferon beta-1a therapy on conversion to multiple sclerosis in Iranian patients with a first demyelinating event[J].Acta Neurol Scand，2007，115：429-431.

[3] O Andersen，I Elovaara，M Fa，et al. Multicentre，randomised，double blind，placebo controlled，phase III study of weekly，low dose，subcutaneous interferon beta-1a in secondary progressive multiple sclerosis[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，2004， 75：706-710.

[4] Yann Mikaeloff，Guillaume Caridade，Marc Tardieu，et al.Effectiveness of early beta interferon on the first attack after confirmed multiple sclerosis：A comparative cohort study[J].Official Journal of the European Paediatric Neurology Society，2008，12：205-209.

[5] Chris H，Polman，Ludwig Kappos，et al.Risk of developing MS and treatment effect of interferon beta-1b[J].Freedman Neurol，2008，255：480-487.

[6] X Montalban，J Sastre-Garriga，M Tintore，et al.A singlecenter，randomized， doubleblind，placebo-controlled study of interferon beta-1b on primary progressive and transitional multiple sclerosis[J].Multiple Sclerosis，2009，15（10）：1195-1205.

[7] Giancarlo Comi，Massimo Filippi，F(xiàn)rederik Barkhof，et al.Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis:a randomised study[J].Lancet， 2001，357：1576-1582.

[8] L.Kappos，A.Traboulsee，C.Constantinescu，et al.Longterm subcutaneous interferon beta-1a therapy in patients with relapsing-remitting MS[J].Neurology，2006，67：944-953.

[9] Ludwig Kappos，Mark S Freedman，Chris H Polman，et al.Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis:5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial[J].Lancet Neurol，2009，8：987-997.

[10] 王吉耀.循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐[M].北京：科學(xué)出版社，2002：55-81，86-121.

[11] 郭琳.干擾素2β治療多發(fā)性硬化機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊(cè)，2003，26（6）：329.

[12] 張國(guó)勇，蔣寧，翁益云，等.干擾素β治療繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化臨床療效的薈萃分析[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，15（2）：88-91，119.

[13] 侯玉立，周培斌，劉桂芬.干擾素I3治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化療效分析及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥物與臨床，2009，9（1）：21-25.

[14] 賀電，李婭，徐竹，等.干擾素-β治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014（9）：775-788.

[15] 潘祥奮.干擾素β-1b治療多發(fā)性硬化60例療效分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014（7）：73-75.

The meta analysis of the effect of interferon-β in treatment of multiple sclerosis

XU Guoyan1ZHAO Guohua2WANG Jikun1LI Ying1MIAO Yu1WANG Xiaohuan1GE Xingye1LIU Xin2
1.Liaoning Army Reserve Artillery Division Hospital,Shenyang 110001,China;2.Department of Colorectal Surgery,Tumor Hospital in Liaoning Province,Shenyang 110042,China

Objective To research the relationship between interferon-β and multiple sclerosis. Methods 9 papers (since 2001 to 2010) about international and domestic literature on interferon therapy for multiple sclerosis were retrieval included.Random effect model and fixed effect model were applied to analyze the comprehensive quantitative with RevMan5.0. Results The RR value of interferon-β in the treatment of multiple sclerosis was 0.79,95%CI was 0.66-0.94;Fever symptoms：RR=2.45，95%CI(1.57-3.80),P＜0.01.Injecting site reaction：RR=5.11,95%CI(3.77-8.09),P＜0.01. Conclusion Interferon-βtherapy can obviously alleviate the incidence,can improve the prognosis

Interferon-β;Treatment;Multiple sclerosis;Curative effect;Meta analysis

R744.51

B

2095-0616（2015）12-27-04

▲

表19篇干擾素-β治療與多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)療效關(guān)系的研究者與文獻(xiàn)兩組總?cè)藬?shù)兩組暴露人數(shù)RRRR 95%CI 1Mara Rocca Ann Neurol 2003，53：718-724.病例154人對(duì)照155人病例89人對(duì)照92人0.970.81～1.17 2Pakdaman H Acta Neurol Scand 2007，115：429-431. 3O Andersen, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004，75：706-710. 4Yann Mikaeloff EUR Paed 2008，12：205-209. 5Chris H.Polman J Neurol 2008，255：480-487. 6X Montalban Mult Sclerosis 2009，15（10）：1195-1205. 7Giancarlo Comi Lancet 2001，357：1576-1582. 8L.Kappos Neurology 2006，67：944-953.病例235人對(duì)照123人病例186人對(duì)照178人病例24人對(duì)照173人病例292人對(duì)照176人病例36人對(duì)照37人病例154人對(duì)照154人病例189人對(duì)照187人病例55人對(duì)照57人病例148人對(duì)照153人病例9人對(duì)照120人病例82人對(duì)照79人病例34人對(duì)照33人病例52人對(duì)照69人病例108人對(duì)照104人0.510.37～0.68 0.930.84～1.02 0.540.32～0.91 0.630.49～0.80 1.060.92～1.21 0.750.57～1.00 1.030.86～1.23 9Bayer Schering Pharma. Lancet Neurol 2009，8：987-997.病例104人對(duì)照98人病例38人對(duì)照57人0.630.46～0.85

（2015-04-16）