依維莫司治療激素受體陽性進展期乳腺癌療效和安全性的回顧性研究

李惠平邵彬 王晶 宋國紅 邸立軍 梁旭 嚴穎 王麗娜 劉笑然

北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

乳腺癌與性激素相關，體內雌/孕激素水平增高會刺激乳腺癌的發生和進展。針對雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）的內分泌治療可使激素受體陽性乳腺癌患者的病死率降低25%～30%[1-4]。然而，腫瘤對內分泌治療的耐藥問題（原發性耐藥與繼發性耐藥）是其面臨的重要問題之一。抑制與ER通路間異常交聯的相關靶點，進而逆轉耐藥問題，是目前解決內分泌治療耐藥問題的主要途徑之一。哺乳動物雷帕霉素靶點蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司可阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，以逆轉內分泌治療性耐藥。多項臨床前研究[3，5-7]表明，依維莫司可恢復腫瘤細胞對內分泌治療的敏感性，且聯合內分泌治療時的作用更明顯。2012年，大型、多中心、隨機對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗——口服依維莫司治療乳腺癌試驗-2[8-9]為內分泌治療聯合依維莫司治療非甾體類芳香化酶抑制劑治療失敗的激素受體陽性晚期乳腺癌提供了循證醫學證據。在臨床實踐中，許多患者即便經多線化療和內分泌治療后，其一般狀態仍較好，同時希望繼續獲得治療。根據上述研究結果，依維莫司為這類患者提供了繼續治療的機會。鑒于該藥治療國內乳腺癌患者尚處于起步階段，相關的應用經驗仍較缺乏，本研究入組18例乳腺癌患者的臨床資料，回顧性分析了依維莫司聯合內分泌治療的療效和安全性，期冀為國內同行應用該藥物提供進一步的參考數據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月至2015年1月在北京腫瘤醫院乳腺腫瘤內科接受依維莫司治療的18例進展期乳腺癌患者資料（表1）。入組患者首次診斷時的中位年齡為58.5歲（37～74歲），均經病理證實為乳腺癌。包括浸潤性導管癌患者16例，浸潤性小葉癌患者2例；其中1例為初治的晚期乳腺癌患者（伴有淋巴結轉移和胸膜轉移），其他17例為術后轉移患者（影像學檢查均提示有可評估的病灶），11例患者術后經轉移部位穿刺病理證實。依維莫司首治時轉移為單一部位、兩個部位和三個部位的患者分別為2例、3例和13例；其中肝轉移患者6例，肺轉移患者4例，胸膜轉移患者5例，淋巴結轉移患者12例，骨轉移患者8例；免疫組化結果均提示為ER和（或）PR陽性，免疫組化和FISH檢測均提示HER2為陰性或無擴增；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）的體能狀態評分為0～2分。

表1 1 8 1 8例乳腺癌患者的一般資料

1.2 既往治療情況

在接受依維莫司治療前，患者疾病復發后均接受過化療，其中一線化療后進展的患者為9例，二線化療后進展的5例，三線及以上化療后進展的4例；一線、二線和三線內分泌治療后進展的患者分別為12例、2例和3例，1例為初治晚期病例。

1.3 依維莫司治療方案

依維莫司使用劑量為10 mg/d，隨患者口腔潰瘍程度陸續調整為5 mg/d或隔日5 mg。內分泌治療方案：12例聯合依西美坦（25 mg/d），3例聯合來曲唑（2.5 mg/d），3例聯合氟維司群（每個月500 mg；第一個月為500 mg分2次給藥，分別是第1天和第15天）。采用中藥制劑和淡鹽水漱口預防口腔潰瘍。

1.4 療效觀察

患者治療前均有基線影像學檢查資料，并每2～3個月接受一次影像學評估。按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1版）進行評價：完全緩解（complete response，CR）為所有目標病灶消失，至少維持4周；PR為基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4周；PD為基線病灶長徑總和至少增加≥20%或出現新病灶；SD為基線病灶長徑總和縮小未達PR或增加未達PD。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；PFS定義為開始治療至第一次發生PD或任何原因死亡的時間間隔；總生存時間（overall survival，OS）定義為從化療開始之日起至死亡或末次隨訪之日止。不良反應按美國國立癌癥研究所常見不良反應事件通用術語標準（NCI-CTC 4.0）來判定。

1.5 統計學方法

應用SPSS 15.0統計軟件對所有數據行統計學分析。計數資料采用卡方分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并計算mPFS和mOS。以p＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價

18例患者的治療時間為1～14個月，治療時間1個月的患者為3例，其中1例因骨髓抑制停藥，2例因費用停藥。4例接受含依維莫司方案治療2個月后為PD，2例經治療3個月后PD，1例經治療4個月后PD；5例接受含依維莫司方案治療的時間超過了9個月。至2015年1月最長隨訪時間為18個月，仍有10例患者存活。

15例患者可以評估療效，其中4例獲得PR（26.7%，4/15），4例 SD（26.7%，4/15），7例 PD（46.7%，7/15）；ORR為26.7%（4/15），DCR為53.3%（8/15）；mPFS為6.5個月（2～14個月，圖1），mOS為10個月，總生存率為66.6%（10/15）。

2.2 療效分析

因本研究的病例數有限，且其中12例患者聯合依西美坦治療，所以依維莫司聯合治療的療效難以評價。在有效病例中，1例依維莫司聯合氟維司群治療者的PFS達到9個月；2例聯合來曲唑治療者的PFS分別為6個月和7個月。進一步的分析結果顯示，激素受體高表達患者的有效率有增高的趨勢（圖2～圖4）。

2.3 不良反應

2例患者因費用問題停藥，故16例患者的資料可用以評估聯合治療的不良反應。主要的不良反應為呼吸困難（25%，4/16），其中2例患者出現肺間質病變（經CT確診），其中1例為較嚴重的肺間質病變。幾乎所有患者都有不同程度的口腔潰瘍和口腔炎，2級以上病變者10例（62.5%），其中2例為4級的嚴重口腔潰瘍伴發熱；其余6例口腔潰瘍較輕；16例患者僅1例未減量，其余15例患者均因口腔潰瘍導致依維莫司減量。1例患者出現骨髓抑制，1例出現味覺減退。

3 討論

內分泌治療發揮作用的機制有兩個方面：一是抑制腫瘤細胞表面的ER或直接結合到ER上（如他莫昔芬、托瑞米芬和氟維司群），二是減少雌激素來源（如芳香化酶抑制劑）；但長期的雌激素剝奪治療會降低患者機體ER的表達量（或與PI3K/Akt通路的過度活化相關），從而產生對內分泌治療的耐藥。依維莫司能阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，進而逆轉對內分泌治療的耐藥。這已被多項臨床前研究所證實[3，5-7]。一項Ⅱ期臨床隨機對照研究[10]結果顯示，與來曲唑聯合安慰劑相比，依維莫司聯合來曲唑用于新輔助化療可提高臨床緩解率，且明顯降低Ki-67表達水平。另外，Bachelot等[11]的一項Ⅱ期臨床試驗表明，在既往芳香化酶抑制劑耐藥的晚期轉移性乳腺癌患者中，與單用他莫昔芬相比，聯合依維莫司治療可將意向治療人群6個月的臨床獲益率提高至61%，死亡風險降低了 55%（HR=0.45，95%CI：0.24～0.81），并將mPFS由4.5個月延長到8.6個月（HR=0.54，95%CI：0.36～0.81）。而最有力的證明來自2012年的BOLERO-2研究[8]。BOLERO-2研究自24個國家的189家醫療中心納入724例激素受體陽性乳腺癌患者，按2∶1的比例將其隨機分為依西美坦聯合依維莫司組（聯合治療組）和依西美坦聯合安慰劑組（依西美坦單藥組）。這些患者既往接受過非甾體類芳香化酶抑制劑治療，同時可接受他莫西芬、氟維司群和化療等其他治療。最終研究結果顯示：聯合治療組患者為485例，依西美坦單藥組患者為239例；與聯合安慰劑組相比，聯合依維莫司組患者的PFS獲得顯著延長；分中心的評估結果顯示，與聯合安慰劑組相比，聯合依維莫司組患者的mPFS由3.2個月延長至7.8個月（HR=0.45，95%CI：0.38～0.54；PLogˉrank＜0.0001）；評估中心的結果顯示，聯合依維莫司組患者的mPFS由4.1個月延長至11.0個月（HR=0.38，95%CI：0.31～0.48；PLogˉrank＜0.0001）[12]。

在安全性方面，聯合依維莫司時值得特殊關注的不良反應包括：口腔炎（59%）、皮疹（39%）、疲乏（37%）、非感染性肺炎（16%）、高血糖（14%）等，其中3～4級不良反應的發生率較低：分別為口腔炎（8%）、高血糖（5%）和疲乏（4%）。針對亞洲患者的亞組分析顯示，不良反應的發生率及構成情況與入組患者總人群一致。BOLERO-2研究中關于生活質量的分析顯示，以健康相關生活質量評分為依據，不良反應的發生情況并不影響患者的生活質量[9]。

BOLERO-2研究首次在大規模臨床試驗中證實，mTOR抑制劑依維莫司對內分泌治療耐藥的乳腺癌患者有效。基于此，美國食品與藥品監督管理局于2012年7月批準依維莫司聯合依西美坦用于內分泌治療失敗的激素受體陽性的絕經后晚期乳腺癌患者，使該藥物成為首個被批準用于激素受體陽性乳腺癌的mTOR抑制劑。同時，歐洲藥品評價局也批準依維莫司用于激素受體陽性絕經后晚期乳腺癌患者。此外，依維莫司聯合內分泌治療得到了美國國家癌癥綜合網絡臨床實踐指南的推薦。

本研究中，因納入分析的患者例數資料較少，病期較晚，且均經過多線內分泌治療或化療，雖然導致療效低于BOLERO-2研究，但仍有一些患者能夠從這一治療中獲益，所以選擇合適的患者給予治療很重要。其中1例廣泛肺轉移患者經依維莫司聯合來曲唑治療6個月后獲得PR，但出現了嚴重的肺間質病變，這提示治療有肺部疾病的患者時需考慮依維莫司減量或同時采取措施預防肺間質變；此外，該患者經歷了長期的治療，機體狀況相對較差也是此類不良反應發生的誘因。本研究觀察到患者存在較高的不良反應事件發生率，尤其是口腔潰瘍和口腔炎的發生率較高，但是依維莫司減量后部分患者的療效仍可維持一段時間。因此，依維莫司聯合內分泌治療用于多線化療和內分泌治療后的激素受體陽性轉移性乳腺癌仍有一定療效，但需謹慎選擇合適的患者并觀察其不良反應，該藥在中國患者中的合適劑量值得進一步探索。

［1］Goldhirsch A,Ingle JN,Gelber RD,et al.Thresholds for therapies:highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009[J].Ann Oncol,2009,20(8):1319-1329.

［2］Hammond ME,Hayes DF,Dowsett M,et al.American society of clinical oncology/college of american pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer[J].JClin Oncol,2010,28(16):2784-2795.

［3］Musgrove EA,Sutherland RL.Biological determinants of endocrine resistance in breast cancer[J].Nat Rev Cancer,2009,9(9):631-643.

［4］Osborne CK,Schiff R.Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer[J].Annu Rev Med,2011,62:233-247.

［5］Xu Y,Sun Q.Headway in resistance to endocrine therapy in breast cancer[J].J Thorac Dis,2010,2(3):171-177.

［6］Wullschleger S,Loewith R,Hall MN.TOR signaling in growth and metabolism[J].Cell,2006,124(3):471-484.

［7］Beeram M,Tan QT,Tekmal RR,et al.Akt-induced endocrine therapy resistance is reversed by inhibition of mTOR signaling[J].Ann Oncol,2007,18(8):1323-1328.

［8］Baselga J,Campone M,Piccart M,et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl JMed,2012,366(6):520-529.

［9］Piccart M,Hortobagyi GN,Campone M,et al.Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive,human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer:overall survival results from BOLERO-2[J].Ann Oncol,2014,25(12):2357-2362.

［10］Baselga J,Semiglazov V,van Dam P,et al.PhaseⅡrandomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2630-2637.

［11］Bachelot T,Bourgier C,Cropet C,et al.Randomized phaseⅡ trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors:a GINECO study[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2718-2724.

［12］Yardley DA,Noguchi S,Pritchard KI,et al.Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+)breast cancer:BOLERO-2 final progression-free survival analysis[J].Adv Ther,2013,30(10):870-884.