原發性睪丸淋巴瘤的臨床特點及預后

林劍揚 何鴻鳴 楊瑜鄭艷彬 王杰松

福建省腫瘤醫院淋巴瘤內科，福州350014

PTL是一種少見的原發性結外惡性淋巴瘤，于1877年由法國醫生Malassez首次報道[1-2]。PTL在臨床上十分少見，據統計，其發病率約在0.26/10萬，占非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin’s lymphoma，NHL）的1%～2%，占睪丸惡性腫瘤的9%，其術后復發率高達60%[3-4]。與睪丸生殖細胞腫瘤的發病人群不同，PTL常見于60歲以上的老年男性，而極少見于30歲以下的男性[5-6]。目前，PTL的發病機制尚不明確，有研究表明PTL與睪丸慢性炎癥、隱睪病和精索絲蟲病等有關[7-8]。由于PTL常侵犯其他的結外器官，而與惡性淋巴瘤侵犯睪丸難以鑒別，故對其具體定義一直爭議不斷，臨床上也極易誤診。近年多傾向于將PTL定義為：以睪丸腫塊為首發癥狀或是主要受侵部位的同時伴或不伴有其他結外器官侵犯的疾病[9]。由于PTL發病率較低，不易診斷，目前尚無治療規范。為提高對PTL的認識，本研究通過回顧性分析收治的33例PTL患者的臨床資料，以探討PTL的臨床特點及預后相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照WHO（2001年）關于淋巴瘤的分類標準，收集福建省腫瘤醫院2003年6月至2013年6月間收治的PTL患者33例，年齡60～85歲。所有病例均以睪丸無痛性增大為首發癥狀，且經過病理學診斷為睪丸淋巴瘤。按照Ann Arbor分類法進行臨床分期。全部病例均進行隨訪，并記錄隨訪結果。

1.2 治療方法

33例患者中，接受手術加放化療綜合治療的患者有14例，手術加放療者10例，手術加化療者4例，化療加放療者1例，1例接受單純手術治療，1例進行單純放療，2例進行單純化療。手術方式采用睪丸切除加高位精索結扎術。放射治療對側睪丸、腹股溝、盆腔和腹主動脈旁等區域，劑量為3000～4000 cGy。采用CHOP方案（表阿霉素+環磷酰氨+長春新堿+潑尼松）進行化療。

1.3 臨床觀察指標

1.3..11乳酸脫氫酶（LDH LDH）廣泛存在于人體組織內，血清LDH正常值在240 U/L左右。當人體器官發生病變或某些惡性腫瘤時，LDH水平可升高，發生淋巴瘤時升高尤其明顯。

1.3..22美國東部腫瘤協作組（Eastern Coopera pera--tive Oncology Group roup，ECOG ECOG）體能狀態評分 0分表示活動能力正常，與發病前無任何差異；1分表示可自由走動及從事輕體力勞動；2分表示生活可自理，但喪失工作能力；3分表示生活僅能部分自理；4分表示生活無法自理，需臥床。

1.3..33 NHL NHL的Ann Arbor rbor臨床分期 Ⅰ期表示病變僅累及單一區域的淋巴結；Ⅱ期表示病變累及橫膈同側兩個以上的區域淋巴結；Ⅲ期表示病變累及橫膈兩側淋巴結；Ⅳ期表示病變已侵犯多處淋巴結，或發生遠處轉移，如肺、肝及骨髓等。淋巴瘤國際預后指數，可作為對治療反應、復發和生存情況的預后評估因子，根據淋巴瘤國際預后指數進行危險度分型，0～1分表示危險度低，≥2分表示危險度較高。

1.3..44初始治療效果 可分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），維持時間不少于4周。以CR+PR計算客觀緩解率（objective response rate，ORR）。總生存時間（overall survival，OS）指初診時間至死亡或末次隨訪時間。無進展生存期（progression free survival，PFS）指初診時間至淋巴瘤復發/進展時間，本研究分別計算患者的5年生存率和5年無進展生存率。B癥狀指患者出現全身癥狀，如持續3天以上38℃以上的發熱、盜汗、體重下降等。

1.4 隨訪

隨訪方式以電話隨訪為主，隨訪日期截至2014年6月，其中失訪2例，隨訪率為94%，失訪病例以失訪日期作為死亡日期。

1.5 統計分析

應用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier進行生存曲線分析（采用Log-rank進行預后單因素分析）；采用Cox回歸模型進行預后多因素分析。以p＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本組33例患者年齡為60～82歲，平均年齡62歲，均以睪丸無痛性增大為首發癥狀。左側睪丸腫脹者13例，右側睪丸腫脹者15例，雙側睪丸受累者5例。其中27例以彌漫性大B細胞型為主，占81.8%；外周T細胞型有3例，占9.1%；Burkitt型有l例，占3.0%；2例未能分型者，占6.1%。根據臨床分期，有16例為Ⅰ期患者，占48.5%；有12例為Ⅱ期患者，占36.4%；Ⅲ期和Ⅳ期患者共5例，占15.2%。

2.2 治療結果

對所有患者初次治療效果進行評價。33例患者中，ORR為75.7%，其中l8例患者獲得CR，占54.5%；7例獲得 PR，占 21.2%；4例達 SD，占12.1%；4例為PD，占12.1%。中位隨訪時間3年，截至隨訪日時，有11例患者存活（33.3%），均為初始治療達CR者。5年生存率及5年無進展生存率分別為39.1%和39.3%。18例復發患者中，7例出現對側睪丸受侵，4例發生骨轉移，4例發生顱內轉移，l例發生脾累及，2例出現淋巴結復發。

2.3 預后因素

22..3.1預后單因素分析 對患者的年齡、LDH水平、ECOG、臨床分期、淋巴瘤國際預后指數、初始療效和B癥狀等因素進行單因素分析。結果表明，LDH水平、臨床分期、IPI及初始療效達CR者有統計學意義（p＜0.05）。見表1。

表1 PTLPTL患者預后單因素分析

22..3.2預后多因素分析 將以上各因素進一步進行Cox多因素回歸分析，其中僅初始療效達CR是獨立的預后因素，結果見表2。

3 討論

PTL常見于60歲以上的老年男性，其首發癥狀多為睪丸無痛性增大，伴有下墜感。按Ann Arbor臨床分期，主要為Ⅰ期和Ⅱ期。PTL常見病理類型為彌漫性大B細胞型（約占77.8%），而T細胞來源少見（約占1.1%）[10-11]。PTL常見單側睪丸無痛性增大，有25%～40%的患者可出現發熱、體重下降等全身性癥狀，當出現腹膜后淋巴結轉移時還可出現腹脹、腹痛的癥狀[12]。體檢可見睪丸增大且質地堅硬，當腫瘤侵犯附睪時還可出現附睪增大、變硬的癥狀。PTL雙側睪丸同時受侵者約占19.5%，其發生率顯著高于睪丸生殖細胞腫瘤[13]。此外，據文獻報道[14-15]，PTL還常侵犯其他結外組織，如中樞神經系統（3%～6%）、皮膚及皮下組織（6%～13%）、韋氏環及上呼吸道（4%～6%），其中對側睪丸受累率高達50%。在本研究中，主要是對側睪丸受累，其次是中樞神經系統及骨骼受累。

目前，治療PTL首選手術治療，進行根治性睪丸切除和高位精索結扎。該病發病率低，且不易診斷，目前尚無統一的治療規范。有研究表明[16]，在Ⅱ期PTL臨床研究中，對34例患者采取為期6周的CHOP方案進行化療，同時對對側睪丸、腹股溝、盆腔和腹主動脈旁等區域進行化療。達CR后，每隔4周給予靜脈大劑量注射甲氨蝶呤（6 g/m2）。術后5年無進展生存率和5年生存率分別為32%和30%。該研究結果表明：采取蒽環類藥物進行化療并給予大劑量甲氨蝶呤注射的手段，治療早期PTL預后不良。國外有研究表明[17]，PTL術后5年的無進展生存率和5年生存率分別為68%和81%，平均隨訪患者7年，發現復發率高達52%，復發部位主要集中在對側睪丸和中樞神經系統。在本研究中，有21例患者在術后進行為期6周的蒽環類藥物化療。平均隨訪時間為3年，發現有12例患者達CR。

有研究表明[18]，單純手術加放射療法治療Ⅰ期PTL，其治療效果仍不理想，復發率仍較高，對側睪丸的復發率為5%～35%。晚期PTL患者預后更差，其病情進展迅速，侵及范圍廣，并且較早出現顱內轉移，中位生存期通常只有9～13個月。在本研究中，晚期患者有5例，中位生存期僅為11個月，與已有文獻[19]報道一致。

對于Ⅲ期和Ⅳ期PTL患者，首選治療為系統化療，并對殘留大病灶進行局部放療。盡管經過治療后，大多數患者可達CR，但術后3～5個月復發率仍較高，其中樞神經系統受累風險高，故對所有患者可進行中樞神經系統預防性治療。同時，對側睪丸復發率也高達50%，對對側睪丸也應進行預防性放療。本研究結果顯示，對側睪丸和中樞神經系統容易受累。因此，建議在切除睪丸后，給予蒽環類藥物進行化療，同時對對側睪丸進行放射治療及鞘內注射，以預防對側睪丸和中樞神經系統受累。

［1］Jia B,Shi Y,Dong M,et al.Clinical features,survival and prognostic factors of primary testicular diffuse large B-cell lymphoma[J].Chin J Cancer Res,2014,26(4):459-465.

［2］Lokesh KN,Sathyanarayanan V,Kuntegowdanahalli CL,et al.Primary diffuse large B-cell lymphoma of testis:a single centre experience and review of literature[J].Urol Ann,2014,6(3):231-234.

［3］Ichikawa K,Noguchi M,Koike M,et al.Rituximab plus a CHOP-like regimen,central nervous system prophylaxis,and contralateral testicular irradiation for localized primary testicular diffuse large B-cell lymphoma lead to prolonged progression-free survival[J].Int J Hematol,2014,100(4):370-378.

［4］Du Z,Wang Y,Zhu P,et al.Primary testicular lymphoma with subcutaneous masses as the sole manifestation of the first relapse and central nervous system lymphoma as the second relapse:a case report and literature review[J].Oncol Lett,2014,7(6):1881-1884.

［5］Romics M,Demeter J,Romics I,et al.Diagnosis and treatment of primary testicular non-Hodgkin lymphoma[J].Orv Hetil,2014,155(2):69-71.

［6］Cheah CY,Wirth A,Seymour JF.Primary testicular lymphoma[J].Blood,2014,123(4):486-493.

［7］Wang C,Wang H,Wang Q,et al.Primary testicular lymphoma:experience with 13 cases and literature review[J].Int JHematol,2013,97(2):240-245.

［8］Dahiya S,Ooi WB,Mallidi J,et al.Primary testicular lymphoma with cardiac involvement in an immunocompetent patient:case report and a concise review of literature[J].Rare Tumors,2012,4(3):43-52.

［9］Wang Y,Li ZM,Huang JJ,et al.Three prognostic factors influence clinical outcomes of primary testicular lymphoma[J].Tumour Biol,2013,34(1):55-63.

［10］Tsili AC,Argyropoulou MI,Giannakis D,et al.Primary diffuse large B-cell testicular lymphoma:magnetic resonance imaging findings[J].Andrologia,2012,44(1 Suppl):845-847.

［11］Cao B,Ji DM,Zhou XY,et al.A clinical analysis of primary testicular diffuse large B-cell lymphoma in China[J].Hematology,2011,16(5):291-297.

［12］李昌忠.20例睪丸原發性淋巴瘤的臨床特點及病理分析[J].中國醫藥指南,2013,11(25):391-391.

［13］何衛陽,李丹,茍欣,等.23例原發性睪丸淋巴瘤的臨床診治分析[J].重慶醫學,2011,40(30):3094-3095.

［14］趙翠翠,王慶華,付凱,等.原發睪丸淋巴瘤的臨床特點及預后因素分析[J].中華泌尿外科雜志,2010,31(11):777-780.

［15］翟林柱,王樹森,黃巖,等.30例睪丸原發非霍奇金淋巴瘤回顧性臨床分析[J].中國腫瘤臨床,2007,34(11):644-646.

［16］Grange LK,Jacobs-El N,Wiley HE,et al.Intraocular(vitreoretinal)lymphoma following primary testicular lymphoma[J].Can JOphthalmol,2013,48(4):95-97.

［17］Hatjiharissi E,Diamantidis MD,Papaioannou M,et al.Long-term outcome of primary endocrine non-Hodgkin lymphomas:does the site make the difference[J].QJM,2013,106(7):623-630.

［18］魏紅兵,黃河,余文華,等.原發性睪丸惡性淋巴瘤1例報告并文獻復習[J].現代泌尿生殖腫瘤雜志,2013,5(3):171-172.

［19］鄭金鋒,李慧,劉毅,等.睪丸原發性神經內分泌癌臨床病理學觀察[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2013,7(12):5345-5347.