原發性肝癌三維適形放療致乙型肝炎病毒再激活相關研究△

張晶晶曲頌余建榮雷風葉奕菁陸小軍#

山市人民醫院腫瘤放療科，廣東中山528403

西醫科大學附屬腫瘤醫院放療科，南寧530021

原發性肝癌為消化系統常見惡性腫瘤，與遺傳、自身免疫功能、環境等多種因素相關，其中約80%以上的患者伴有HBV感染[1]。受技術限制，既往中晚期無法手術的肝癌患者很少接受放療，但隨著放療技術的不斷進步和發展，3D-CRT技術被廣泛用于治療進展期肝癌[2]。在提高肝癌治療療效的同時，3D-CRT技術亦導致HBV再激活、RILD等并發癥，進而影響療效和患者的預后[3-5]。本研究對56例原發性肝癌患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討3D-CRT致HBV再激活的相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2012年12月在中山市人民醫院和廣西醫科大學附屬腫瘤醫院接受3DCRT治療的56例患者為研究對象，均經中山市人民醫院病理確診為原發性肝癌，并按3D-CRT治療后是否接受抗病毒治療分為A組（抗病毒治療組，32例）和B組（未接受抗病毒治療組，24例）。兩組患者在年齡、性別、ALT、門冬氨酸氨基轉移酶（aspirate aminotransferase，AST）、清蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）、Child-Pugh分級、放療劑量方面的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。詳見表1。本研究獲中山市人民醫院和廣西醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會審核批準。

1.2 病例遴選標準[[11]]

1.2..11納入標準 年齡26～65歲；原發性肝癌，符合相關疾病的診斷標準[1]；無法手術治療；HBsAg陽性；近3個月內未接受過涉及肝的放化療；身體可以耐受放療；肝功能Child-Pugh A級和B級。

1.2..22排除標準 發生遠處轉移者；近期急性感染者；預期生存時間不足3個月者；有精神疾病史者；合并其他肝炎病毒或艾滋病毒感染者；并發自身免疫性疾病者；罹患其他系統惡性腫瘤的患者；有酒精、藥物濫用史者；資料不完整者；未完成隨訪者。

1.3 HBVDNA定量檢測

所有標本在相同條件下接受檢驗，采用全自動熒光定量PCR檢測法，試劑盒購自上海華大科技有限公司，嚴格按照說明書操作[1]。HBV DNA定量檢測下限為 1.0×103copies/ml[1]。

1.4 治療方法

1.4..1 1 3 D-CRTD治療 受試者均首次接受3 DCRT。應用瓦里安直線加速器（Clinac 21EX或Clinac 23EX）和三維治療計劃系統（Eclipse treat-ment planning system，v8.6）進行3D-CRT治療。勾畫原發腫瘤及門脈癌栓為大體腫瘤體積，大體腫瘤體積外擴1.0～1.5 cm形成計劃靶體積；計劃靶體積邊緣劑量為每次1.8～2.0 Gy，5次/周，共25～40次，總劑量為45～64 Gy，總療程為5～8周[1]。

表1 AA、BB兩組患者一般資料比較

受試者于放療前接受每周1次的血常規檢查（18～20次），并每4周監測1次肝腎功能、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）及定量檢測HBV DNA（至少5次，放療前亦檢測），持續至放療結束后3個月；治療前后均接受護肝治療。

1.4..22抗病毒治療 HBV DNA定量檢測值大于1.0×103copies/ml被定義為檢測陽性，低于1.0×103copies/ml的為檢測陰性。

HBV DNA陽性患者接受抗病毒治療（A組）。初治者口服阿德福韋酯（10 mg/d），已開始接受抗病毒治療者繼續維持原治療方案。HBV DNA陰性患者根據自身經濟條件可選擇是否接受抗病毒治療，用藥原則同前。未接受抗病毒治療患者（B組）出現HBV再激活時接受阿德福韋酯（10 mg/d）治療。已接受抗病毒治療患者出現病毒再激活時按照拉米夫定（100 mg/d）—阿德福韋酯（10 mg/d）—恩替卡韋（0.5 mg/d）順序聯合或更換口服藥物[1]。

1.5 觀察指標

1.5..11常規觀察指標 放療結束后，受試者每月接受肝功能和HBV DNA定量檢測，2～3個月后接受肝CT檢查以評價放療療效，且所有入組對象均接受3個月以上的隨訪。期間統計HBV再激活率、HBV再激活危險因素、HBV再激活相關性肝炎發生情況、ALT升高情況、肝功能損傷程度、RILD發生率及轉歸等。

1.5..22HBV再激活定義[[11]] 放療期間或放療后HBV DNA定量較基線水平升高10倍以上，或HBV DNA定量由低于檢測下限的基線水平升高至可檢測水平。

1.5..33HBV再激活相關性肝炎[[11]]HBV再激活者出現ALT升高至正常值上限（upper limits of normal，ULN；40 U/L）3倍以上，排除原發疾病進展或肝毒性藥物作用所致等原因。

1.5..44RI LD[[11]]無黃疸性的堿性磷酸酶升高，超過正常值上限2倍以上，可伴有非腫瘤性腹腔積液；或表現為ALT升高超過正常值上限或治療前水平5倍以上。1.5..55肝功能損傷程度分級[[11]]1級：ALT水平為（0～3.0）×ULN；2級：ALT水平為（3.1～5.0）×ULN；3級：ALT水平為（5.1～20.0）×ULN；4級：ALT水平＞20.0×ULN。

1.6 統計學處理

采用SPSS 17.0軟件對所有數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（xˉ±s）來表示，執行t檢驗；計數資料以率表示，執行χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗；等級資料執行秩和檢驗；以p＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 D-CRTD治療后HBV的再激活情況

3D-CRT治療后12周，A組患者總的HBV再激活率低于B組（9.38%vs 41.67%），差異具有統計學意義（χ2=8.0227，P=0.0046；表 2），兩組總的HBV再激活率為23.21%（13/56）。

表2 2 3 D-CRTD治療后HBV的再激活情況

2.2 HBV再激活的危險因素分析

將B組患者按HBV激活情況分層，對應的單因素分析結果顯示：HBV再激活患者和HBV未激活患者在年齡、性別、治療史、放療劑量、腫瘤大小、ALT水平、AST水平、ALB水平、TBIL水平和AFP水平方面的差異均無統計學意義（均P＞0.05），在Child-Pugh分級構成、HBV DNA定量方面的差異均具有統計學意義（均p＜0.05，表3）。

2.3 兩組HBV再激活相關性肝炎、AL T AL T升高情況、肝功能損傷程度

A、B兩組患者中，ALT升高2倍患者比例的差異無統計學意義（P=1.0000）；A組再激活相關性的肝炎發生率低于B組（6.25%vs 25.0%），差異有統計學意義（χ2=3.9375，P=0.0472）；兩組患者肝功能損傷程度的差異無統計學意義（u=0.4444，P=0.8007，表4），兩組HBV再激活相關性肝炎總的發生率為14.29%。

2.4 兩組患者的RILD發生率及轉歸

隨訪3個月時，A組32例患者中有2例（6.25%）發生RILD，B組24例患者中有4例（16.67%）發生RILD，兩組患者RILD發生率的差異無統計學意義（χ2=1.5556，P=0.2123），總的RILD發生率為10.71%（6/56）。

表3 B B組患者中HB V再激活風險的單因素分析

RILD患者均予保肝治療，其中5例患者的病情獲得緩解，1例患者因HBV再激活合并RILD最終死于肝衰竭。

3 討論

傳統觀點認為，肝屬于對放射抗拒的臟器，因其在常規放療時存在放療耐受劑量的限制，導致相關放療方案無法廣泛開展，所以也限制了肝癌放療技術的應用[6]。隨著放療技術的不斷發展和進步，3D-CRT已成為進展期肝癌的重要治療方法之一[7]。3D-CRT治療中晚期肝癌可改善患者的臨床癥狀，提高療效，尤其適合伴有門脈癌栓肝癌的治療；但在優化肝癌治療方案選擇的同時，3DCRT也可出現放療所致的不良反應[8]。為進一步明確相關不良反應的影響，本研究回顧性分析了肝癌患者中3D-CRT致HBV再激活的相關危險因素及抗病毒治療的效果。

HBV再激活多見于血液系統惡性腫瘤，但近年來也有研究顯示乳腺癌等實體瘤在放化療后亦可出現HBV再激活。有研究[9]報道，乳腺癌化療后HBV再激活率高達30%～40%，3D-CRT治療后肝癌患者HBV再激活率為20%～30%。而近期肝癌方面的研究[10-12]也顯示，肝癌手術治療后HBV再激活率為10%～20%，而化療患者的HBV再激活率達30%以上。在本研究的56例患者中，3D-CRT治療后總的HBV再激活率為23.21%，與文獻[9]報道基本一致；其中3D-CRT治療后未接受抗病毒治療患者的HBV再激活率為41.67%，遠高于抗病毒治療組。上述結果提示，HBV再激活也是肝癌3D-CRT治療后的嚴重并發癥，需引起臨床醫生的重視，且3D-CRT治療后仍有必要對患者進行抗病毒治療。

HBV再激活受多種因素影響，如原發腫瘤、治療方案均可影響HBV的再激活率。Jung等[12]的研究顯示，肝癌患者的HBV再激活與放化療方案、肝功能指標水平、HBV DNA水平均有關。針對本研究中24例3D-CRT治療后未接受抗病毒治療的肝癌患者，單因素分析結果顯示，Child-Pugh分級為HBV再激活的影響因素。Child-Pugh分級是肝功能儲備的評價標準，Child-Pugh分級越高，表明機體肝功能儲備越差；3D-CRT治療存在進一步惡化患者肝功能的可能，因此，HBV再激活風險也相應增加。Jung等[12]發現，HBV DNA＞1.0×104copies/ml時患者的HBV再激活風險明顯增加，因此，證實HBV DNA水平也是HBV再激活的獨立危險因素。本研究也證實HBV DNA水平是HBV再激活的危險因素之一。HBV再激活引起的相關疾病是HBV再激活相關性肝炎，Jung等[12]報道其發生率為10%～25%。本研究得出的HBV再激活相關性肝炎總的發生率為14.29%，與Jung等[12]的報道相符。本研究結果顯示，放療后未接受抗病毒治療患者的HBV再激活相關肝炎發生率高于接受抗病毒治療者，進一步證實放療后再進行抗病毒治療的必要性。

表4 4 兩組HBV再激活相關性肝炎、ALTALT升高情況及肝功能損傷程度的比較

RILD是肝癌放療中最常見的嚴重并發癥之一，為放療輻射所致，其發生與組織受照面積、放療劑量、機體肝功能有關。本研究中，RILD的發生率為10.71%，低于Jung等[12]的報道，推測與本研究組患者相關放療參數的嚴控及隨訪時間較短有關。目前，RILD并無有效的治療方案，臨床多采用保肝對癥治療。治療肝癌時，HBV再激活及RILD的可能機制為：①肝癌治療方案在清除癌細胞的同時也抑制了機體的免疫水平，導致HBV大量復制；②肝癌治療完成后，機體免疫功能逐漸恢復，但此時機體的肝功能已經受損，ALT水平升高，出現急性肝炎等肝損傷表現；③對于免疫功能受損嚴重或持續時間較長的患者，如果不盡早給予治療，可致肝功能損傷的進一步加重，引起相關肝疾病甚至死亡[1]。

綜上所述，3D-CRT技術是治療（中晚期）肝癌的重要方案，HBV再激活及RILD是3D-CRT治療肝癌時較為常見的并發癥，應引起臨床醫生的足夠重視；3D-CRT治療后抗病毒治療可以降低HBV再激活率及HBV再激活相關性肝炎的發生率。

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