加強“化學制藥工藝學”課程建設培養創新型人才

趙臨襄　張為革　劉丹　王紹杰　趙翔　孫鐵民

摘要：總結近三年化學制藥工藝學理論課教學內容的改革和創新經驗，提出了完善制藥工程專業知識結構的新方法。

關鍵詞：化學制藥工藝學；教學內容改革；創新經驗

中圖分類號：G645 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2014）45-0104-03

化學制藥工藝學是在化學藥物研究與開發、生產過程中，設計和研究經濟、安全、高效的化學合成工藝路線的一門科學；也是研究工藝原理和工業生產過程，制訂生產工藝規程，實現化學制藥生產過程最優化的一門科學。化學制藥工藝學既要為新研發的藥物品種積極研究和開發易于組織生產、成本低廉、操作安全和環境友好的生產工藝；又要為已投產的藥物不斷改進工藝，特別是對于產量大、應用面廣的品種，研究和開發更先進的新技術路線和生產工藝。

“化學制藥工藝學”課程為沈陽藥科大學在全國范圍內首創的藥學類課程，為制藥工程專業（編號081302）的專業核心課程。在過去的30多年時間里，“化學制藥工藝學”課程歷經創建—發展—完善的艱辛歷程，逐步成長為國內藥學教育、科學研究領域具有重要影響的一門特色課程。該課程于2008年入選遼寧省省級精品課程，2010年建設成為國家級精品課程，大大加快了課程建設速度。“化學制藥工藝學”的教學質量在全國同領域始終處于領先地位，作為全國唯一一門“化學制藥工藝學”精品課程，已成為全國200多個高等院校制藥工程專業的示范課程。2012年成功轉型為遼寧省精品資源共享課，2013年成為國家級精品資源共享課。近三年，我們對理論課的教學內容進行了大膽的改革，在大力發展創新藥物、提高技術創新能力的新形勢下，著力培養學生的創新意識和創新能力，取得了良好的教學效果。

一、課程主要內容

化學制藥工藝學課程內容由總論和各論兩部分構成。總論是課程的基本內容，由緒論、藥物合成工藝路線的設計和選擇、合成藥物的工藝研究、手性藥物的制備技術、中試放大與生產工藝規程和化學制藥企業污染物的防治與清潔化生產等章節組成，深入淺出地闡述化學制藥工藝的特點和基本規律。

本著兼顧藥物類別、具體品種的合成工藝特點以及作用地位的原則，選取奧美拉唑、塞來克西、α-生育酚、蘆氟沙星、萘普生、卡托普利、氫化可的松和氯霉素等8個典型藥物作為實例，進行具體剖析，前后呼應，完成從一般到個別的過渡，重點在于應用基本理論知識，深入探討藥物合成工藝。

“化學制藥工藝學”是制藥工程專業教學體系中的核心課程，也是專業必修課，具體教學目標如下：了解制藥工業的現狀和化學制藥工業的特點；掌握藥物合成工藝路線的設計、評價及選擇方法；熟練掌握化學合成藥物工藝研究技術；了解手性藥物的發展動向，掌握其制備技術；掌握中試放大的研究內容和研究方法，了解生產工藝規程的內容和作用；了解化學制藥與環境保護的關系，掌握“三廢”處理方法。對典型藥物的合成工藝路線的比較與選擇，工藝原理和影響因素，原料、中間體、產品的質量控制以及“三廢”綜合治理等有系統的認識。

二、總論中引入的新概念和新進展

總論系統闡述化學制藥工藝的研究內容和研究方法，力求一定的廣度和深度。在緒論和藥物合成工藝路線的設計和選擇中引入清潔化生產、綠色度和原子經濟性等新概念，在合成藥物的工藝研究中增加實驗設計和工藝過程控制等新進展，在手性藥物的制備技術中介紹動力學拆分、手性合成子與手性輔劑的新進展和新范例，使學生能及時更新知識，拓寬知識面，了解并跟上制藥工藝的前沿發展。

1.清潔化生產。清潔技術（clean technology）是從產品的源頭削減或消除對環境有害的污染物。清潔技術的目標是分離和再利用本來要排放的污染物，實現“零排放”的循環利用策略。清潔技術是一種預防性的環境戰略，也稱為“綠色工藝”（green process）或“環境友好的工藝”（echo-friendly或environmentally benign process），屬于綠色化學（green chemistry）的范疇。清潔技術可以在產品的設計階段引進，也可以在現有工藝中引進，使產品生產工藝發生根本改變。

化學制藥工業中的清潔技術就是用化學原理和工程技術來減少或消除造成環境污染的有害原輔材料、催化劑、溶劑、副產物；設計并采用更有效、更安全、對環境無害的生產工藝和技術。當前的主要研究內容有：原料的綠色化、化學反應綠色化、催化劑或溶劑的綠色化以及研究新合成方法和新工藝路線。

2.綠色度。環境保護是我國的基本國策，是實現經濟、社會可持續發展的根本保證。傳統的化學制藥工業產生大量的廢棄物，雖經無害化處理，但仍對環境產生不良影響。解決化學制藥工業污染問題的關鍵，是采用綠色工藝，使其對環境的影響趨于最小化，從源頭上減少甚至避免污染物的產生。評價合成工藝路線的綠色度（greenness），也就是對環境的影響程度或者環境友好程度，需要從整個路線的原子經濟性、各步反應的效率和所用試劑的安全性等方面來考慮。

3.原子經濟性。原子經濟性（atom economy）是綠色化學的核心概念之一，它是由著名化學家B.M. Trost于1991年提出的。原子經濟性被定義為出現在最終產物中的原子質量和參與反應的所有起始物的原子質量的比值。原子經濟性好的反應應該使盡量多的原料分子中的原子出現在產物分子中，其比值應趨近于100%。傳統的有機合成化學主要關注反應產物的收率，而忽視了副產物或廢棄物的生成。例如，制備伯胺的Gabriel反應和構建C=C雙鍵的Wittig反應均為常用化學反應，其產物的收率并不低；但從綠色化學角度來看，它們伴隨較多的副產物的生成，原子經濟性很差。按照原子經濟性的尺度來衡量，加成反應最為可取，取代反應尚可接受，而消除反應需盡量避免；催化反應是最佳選擇，催化劑的用量低于化學計量，且反應過程中不消耗；保護基的使用，在保護—脫保護的過程中，注定要產生大量廢棄物。各步反應的效率包括產物的收率和反應的選擇性兩個方面，其中，選擇性包括化學選擇性、區域選擇性和立體選擇性（含對映選擇性）。此處的反應效率主要用以標度主原料轉化為目標產物的情況，只有提高反應的收率和選擇性，才有可能減少廢棄物的產生。所用試劑的安全性主要是強調合成路線中所涉及的各種試劑、溶劑都應該是毒性小、易回收的綠色化學物質，最大限度地避免使用易燃、易爆、劇毒、強腐蝕性、強生物活性（細胞毒性、致癌、致突變等）的化學品。

4.實驗設計。大多數反應的工藝過程非常復雜，配料比、加料順序與投料方法、溶劑和助溶劑、反應濃度、反應溫度、反應時間、催化劑及其配體、攪拌速度與攪拌方式、反應壓力和反應試劑等影響因素眾多，傳統的工藝優化方法每次實驗只改變1個影響因素，可能導致工藝優化的結果具有局限性。對某個反應而言，若主要影響因素有3個，每個影響因素設5個水平，即3個因素、5個水平的反應，若開展全面實驗，也就是每一個因素的每一個水平彼此都進行組合，這樣共需做53=125次實驗。全面實驗的優點是全面、結論精確，其缺點是實驗次數太多。

實驗設計（design of experiments，DOE）是以概率論和數理統計為理論基礎，經濟、科學地安排實驗的一項技術。DOE對包含多影響因素和水平的反應的工藝優化是非常實用的，通常用于優化應用簡單方法未獲得理想結果的反應，也用于只要收率和生產效率稍微變動，就會對生產成本產生重大影響的中試放大工藝的優化。實驗設計方法包括正交設計法（orthogonal design）、均勻設計（uniform design）和析因設計（factorial design）等。計算機程序有助于處理數據，優化參數，廣泛應用于DOE中。

5.工藝過程控制。工藝過程控制（in-process controls，IPCs）是指在工藝研究和生產過程中采用分析技術，對反應進行適時監控，確保工藝過程達到預期目標。若分析數據提示工藝不能按計劃完成，那么需要采用必要的措施促使反應工藝達到預期目標。

IPCs用來核查工藝的所有階段是否能夠按照預期完成，對底物、反應試劑和產物的質量進行控制，對反應條件、反應過程、后處理及產物純化過程進行監控，是保證反應完成預期工藝過程的關鍵。

在工藝優化的早期階段，薄層色譜（TLC）是非常有用的IPCs方法，TLC的優點在于可以跟蹤從基線到溶劑前沿間任何雜質，理論上能夠檢測到所有反應雜質。TLC還可以對已知濃度產物中雜質的含量進行半定量分析，初步判斷雜質的含量低于某一濃度或高于某一濃度。采用高效液相色譜（HPLC）或氣相色譜（GC）進行定量分析比TLC更容易些，但很難保證所有組分都能從HPLC或GC柱洗脫出來，使用HPLC要考慮檢測器是否適用于所有組分，使用GC往往還需注意樣品組分的熱穩定性，是否發生熱分解反應。

6.動力學拆分。手性藥物的化學控制技術可分為普通化學合成、不對稱合成（asymmetric synthesis）和手性源合成（chirality pool synthesis）三類。以前手性化合物為原料，經普通化學合成可得到外消旋體，再將外消旋體拆分制備手性藥物，這是工業采用的主要方法。

動力學拆分（kinetic resolution）利用兩個對映異構體在手性試劑或手性催化劑作用下反應速度不同的性質而達到分離的目的。動力學拆分法作為外消旋體拆分方法，與直接結晶拆分法（direct crystallization resolution）、非對映異構體鹽結晶拆分法（diastereomer crystallization resolution）和色譜分離法一起推動了普通化學合成在手性藥物合成中的應用。動力學拆分的根本點在于兩個對映體與手性實體以不同的反應速度反應，如果手性實體為催化劑，則更為實用，成為催化的動力學拆分。根據手性催化劑的來源不同，催化的動力學拆分又分為生物催化和化學催化兩類，生物催化的動力學拆分以酶或微生物為催化劑，而化學催化的動力學拆分以手性酸、堿或配體過渡金屬配合物為催化劑。

7.手性合成子與手性輔劑。手性源合成指的是以價格低廉、易得的天然產物及其衍生物，例如糖類、氨基酸、乳酸等手性化合物為原料，通過化學修飾的方法轉化為手性產物。產物構型既可能保持，也可能發生翻轉，或手性轉移。手性源合成中，手性起始原料可能是手性合成子（chiral synthon）也可能是手性輔劑（chiral auxiliary）。如果手性起始原料的大部分結構在產物結構中出現，那么這個手性起始原料是手性合成子；手性輔劑在新的手性中心形成中發揮不對稱誘導作用，最終產物結構中沒有手性輔劑的結構。例如在（S）-萘普生的合成過程中，L-酒石酸用作手性輔劑，可以回收和循環使用。從經濟的角度來看，手性輔劑的回收和循環使用是手性源合成的關鍵問題，與經典拆分過程中拆分劑的回收利用相似，此外手性輔劑的分子量越小越經濟。

三、各論中的新概念和新進展

根據生產工藝繁簡，又兼顧化學制藥工藝學課程的完整性，選擇的典型藥物各有側重并各具特色。奧美拉唑和塞來克西分別是質子泵抑制劑和II型環氧化酶抑制劑，為合成路線的設計和選擇提供了實例。α-生育酚的生產工藝原理中重點介紹超臨界萃取及其精制工藝中液固制備色譜體系。蘆氟沙星的生產工藝原理中介紹了設備流程圖和產品質量的提高。萘普生的生產工藝原理中選擇葡辛胺為拆分劑的合成工藝，說明結晶法拆分非對映異構體在手性藥物合成中的作用。卡托普利的生產工藝原理著眼于合成路線選擇和手性分子的合成工藝研究。氫化可的松的工藝路線是一條半合成工藝路線，是化學合成和生物合成相結合的一個范例。氯霉素的生產工藝原理，積累了我國化學制藥工業60年的生產實踐經驗。不斷更新的生產工藝、中間體控制、誘導拆分、副產物綜合利用與清潔生產凝集著我國制藥工業界的智慧與創新思想。

緊密結合國內外制藥工業的發展現狀，增加2007年10月1日施行的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）和2011年1月17日衛生部發布《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）等法律法規，有關新藥注冊方面的要點，如晶型研究、雜質研究、溶劑殘留，GMP廠房設計要點等，使教材內容更加貼近崗位實際。

基金項目：2012年度遼寧省普通高等教育本科教學改革研究項目[序號449]

作者簡介：趙臨襄（1964-），女，山西太原人，博士，教授（博士生導師），主要從事藥物化學與制藥工程研究工作。