巴利昔單抗免疫誘導在肝移植術中的臨床研究

潘 飛 江 藝* 蔡秋程 郭登方

（南京軍區福州總醫院肝膽外科，福建 福州 350000）

巴利昔單抗免疫誘導在肝移植術中的臨床研究

潘 飛 江 藝* 蔡秋程 郭登方

（南京軍區福州總醫院肝膽外科，福建 福州 350000）

目的探索巴利昔單抗免疫誘導治療在預防肝移植術后急性排斥反應發生中的臨床價值及可行性。方法選擇2011年2月至2013年2月于我院就診的肝移植術患者49例，隨機將患者分為治療組與對照組，對照組采用常規（FK506+GCS）二聯免疫治療法，治療組（術前2 h和術后第4天應用巴利昔單抗免疫誘導），以后采用常規三聯預防移植術后排斥反應，比較兩組患者的臨床療效。結果治療組與對照組相比，首次發生急性排斥反應的時間明顯延長，P＜0.05，差異具有統計學意義；治療組患者的急性排斥反應的發生率明顯低于對照組，P＜0.05，差異具有統計學意義；治療組患者與對照組患者的術后感染及不良反應的發生率差異不明顯，P＞0.5，無統計學意義；治療組患者1年后死亡2例，對照組1年后患者死亡3例。結論巴利昔單抗免疫誘導治療對于預防肝移植術后急性排斥反應發生具有積極意義。

巴利昔單抗；免疫誘導治療；肝移植；急性排斥反應

肝移植術是目前治療終末期肝臟疾病的唯一有效手段，隨著肝移植術手術技能與水平的不斷提升，患者在移植術后的生存率逐漸提高[1-2]。然而，肝移植術后的急性排斥反應可對患者所移植肝臟產生不可逆性的損傷，促進其他并發癥的發生發展，甚至嚴重危及患者的遠期生存率[3]。本研究利用巴利昔單抗免疫誘導治療法對肝移植術后急性排斥反應進行預防治療，取得較好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選自2011年2月至2013年2月于我院就診的肝移植術患者49例，排除具有以下特征的患者：二次移植或多器官移植的患者；處于哺乳期或妊娠期的患者；腎功能不全的患者（嚴重基礎疾病，術后3 d死亡患者）。所有患者均簽署知情同意書。49例患者中男性42例，女性7例；年齡34～65歲，平均年齡（40.8±5.0）歲；原發性肝癌35例，乙型肝炎8例，丙型肝炎6例。隨機將患者分為治療組與對照組，其中治療組25例，男性21例，女性4例；年齡35～65歲，平均年齡（41.2±4.9）歲；原發性肝癌18例，乙型肝炎4例，丙型肝炎3例；對照組24例，男性21例，女性3例；年齡34～63歲，平均年齡（40.7± 5.2）歲；原發性肝癌17例，乙型肝炎4例，丙型肝炎3例；兩組患者在年齡、性別、病情等方面均無明顯差異。

1.2 治療方法。對照組：所有患者均于術后早期進行他克莫司+激素二聯治療：在患者肝移植手術過程中新肝恢復供血前靜滴500 mg的甲波尼龍，術后第1天減至200 mg，之后每天遞減40～40 mg時改用波尼松進行治療，每天20 mg口服并逐漸減量，一般患者于用藥3個月后減停；肝癌患者于用藥1個月后減停；自身免疫病患者長期用藥。在患者術后24 h內給予他克莫司治療，初始給藥劑量為每日0.075 mg/kg，隨后根據患者的血藥濃度進行調整，使之血藥濃度在5～7 d內達到10～12 ng/mL。治療組：在對照組患者治療的基礎上加用巴利昔單抗進行治療：在患者移植肝臟復流后2 h內以及術后第四天分別給予巴利昔單抗，20 mg溶于100 mL的0.9%的氯化鈉注射液當中，并于20～30 min內滴注完畢。

1.3 觀察指標與療效判定

1.3.1 急性排斥反應。參考文獻[4]對急性排斥反應進行診斷：患者臨床表現為出現不明原因的高熱，右上腹疼痛、肝部重大，膽汁稀薄，色淺，分泌減少；化驗檢查患者肝腎功能損害，結果顯示患者血清膽紅素以及轉氨酶濃度上升，血清肌酐水平升高，白細胞及嗜酸性粒細胞數目增加；對患者進行肝臟穿刺活檢發現患者出現三聯征：匯管區的炎性細胞浸潤、膽管炎性損傷以及靜脈內皮炎癥等。出現急性排斥反應應立即對患者進行大劑量激素沖擊療法：每天1次0.5 g的甲波尼龍，連用3 d，同時將他克莫司換成環孢素A進行治療。

1.3.2 其他。術后感染：于患者術后觀察并記錄患者出現的肺部、泌尿器官等感染的情況，并于發生感染時進行細菌培養或涂片觀察真菌、結核或檢查血液內巨細胞病毒等可能感染的微生物。不良反應：對患者肝腎功能、血液及尿液常規檢查進行嚴密監測，記錄患者出現的不良反應。肝臟存活情況：對所有患者進行隨訪，1年后記錄患者及其移植肝臟的存活情況。

1.4 統計學處理：采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理與分析，計量資料使用（）表示，采用t檢驗；計數資料使用χ2檢驗；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者急性排斥反應發生情況比較：治療組患者與對照組患者相比，首次發生急性排斥反應的時間明顯延長，P＜0.05，差異具有統計學意義；治療組患者的急性排斥反應的發生率明顯低于對照組，P＜0.05，差異具有統計學意義。見表1。所有患者出現的急性排斥反應均在進行大劑量激素沖擊療法后逆轉，且并未發生激素抵抗性排斥。

表1 患者急性排斥反應發生情況比較

2.2 患者術后感染情況比較：見表2。治療組與對照組術后感染發生率分別為28.0%和29.2%，其中肺部感染最為常見，其次則為腸道感染。所有患者均給予抗感染治療。

表2 患者術后感染情況比較[n(%)]

2.3 患者術后不良反應比較：治療組患者與對照組患者的術后不良反應發生率差異不明顯，P＞0.5，無統計學意義。見表3。

表3 患者術后不良反應比較[n(%)]

2.4 患者及其移植肝臟存活情況：治療組術后1年患者以及移植肝臟的存活率分別為92%/92%；對照組為87.5%/87.5%。治療組患者有2例死亡，1例死于移植肝功能衰竭，1例死于肝癌復發；對照組患者中有3例死亡，2例死于肝功能衰竭，1例死于肝癌復發。

3 討 論

急性排斥反應可對患者所移植肝臟產生不可逆性的損傷的不良效應，其不僅能夠導致患者移植肝臟失去功能，還會導致患者易發生其他術后并發癥，甚至可嚴重危及患者的遠期生存率。因此，預防和減少患者肝臟移植術后急性排斥反應的發生有利于提高患者以及移植臟器的存活率。在患者器官移植前或者移植后早期利用一些生物制劑對患者進行免疫誘導治療，能夠減輕患者急性排斥反應的發生率及強度，誘導移植臟器的耐受性，同時免疫誘導還具有延緩他克莫司及環孢素A的應用，降低其腎毒性的作用。長期的臨床研究表明，免疫誘導治療在降低免疫排斥的發生，誘導受者機體產生免疫耐受以及促進移植臟器的存活等方面有著極為重要的意義[5]。

以往用于免疫誘導治療的多為多克隆抗體，但其在阻斷患者機體T淋巴細胞活化與增殖并發揮免疫抑制功能保護移植臟器的同時，會促使機體產生具有中和性的抗體，使患者發生嚴重的不良反應[6]。

巴利昔單抗是一種目前臨床常見的用于免疫誘導治療的單克隆抗體[7]，其具有定向拮抗IL-2受體的α鏈即CD25抗原的作用，CD25抗原在抗原的激發反應中于T淋巴細胞的表面表達，激活T淋巴細胞對IL-2的高親和力。巴利昔單抗則能夠與T淋巴細胞表面激活的CD25抗原相結合，從而阻斷IL-2與T淋巴細胞的結合，同時阻斷了T淋巴細胞的增殖通路。

本研究利用巴利昔單抗免疫誘導對肝移植術后急性排斥反應進行預防治療，研究結果表明使用巴利昔單抗的治療組首次發生急性排斥反應的時間較對照組明顯延長，急性排斥反應的發生率也明顯降低，因此我們認為巴利昔單抗免疫誘導治療能夠有效預防肝移植術后急性排斥反應的發生；同時，在移植術后的感染及不良反應方面，巴利昔單抗組與常規治療組并無明顯差異，在患者1年后移植器官及其自身的生存情況方面也無明顯差異，因此我們認為，巴利昔單抗免疫誘導治療預防肝移植術后急性排斥反應是比較安全的。

綜上所述，巴利昔單抗免疫誘導治療預防肝移植術后急性排斥反應安全有效，具有一定臨床推廣價值。

[1]Steazlt E.Thelongreachof livertransplantation[J].Nat Med,2012, 18(10):1489-1492.

[2]鄭樹森,俞軍,張武.肝移植在中國的發展現狀[J].臨床肝膽病雜志,2014,30(1):2-4.

[3]胡圣國,周江橋,陳暉,等.巴利昔單抗預防腎移植術后急性排斥反應的臨床分析[J].武漢大學學報(醫學版),2011,32(1):120-122.

[4]祖存,李波,魏永剛,等.巴利昔單克隆抗體在肝移植中應用的早期觀察[J].中華器官移植雜志,2005,26(12):745-747.

[5]黃效維,劉洲,謝敏妍.腎移植后不同抗排斥治療方案感染及急性排斥發生率的比較[J].中國組織工程研究,2012,16(18):3236-3240.

[6]Neuhaus P,Clavien P,kittui D,et al.Improced treatment response with basilixinmab immunoprophylaxis after liver transplantation results from a double blind randomized placebo-controlled[J]. Transplantation,2004,78(334):886-891.

[7]Woodle ES,Peddi VR,Tomlanovich S.A prospective,randomize d,multicenter study evaluating early corticosteroid withdrawal with thymoglobulin in living donor kidney transplantation[J]. Clin Transplant,2010,24(1):73-83.

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1671-8194（2015）01-0076-02

*通訊作者：E-mail： jiangyi183@yahoo.com.cn