多西紫杉醇聯合卡培他濱治療晚期蒽環類耐藥三陰乳腺癌的臨床觀察

戴武松 楊 蓉 陳煥偉

（廣東醫學院附屬腫瘤醫院，廣東省農墾中心醫院腫瘤科化療6區，廣東 湛江 524000）

多西紫杉醇聯合卡培他濱治療晚期蒽環類耐藥三陰乳腺癌的臨床觀察

戴武松 楊 蓉 陳煥偉

（廣東醫學院附屬腫瘤醫院，廣東省農墾中心醫院腫瘤科化療6區，廣東 湛江 524000）

目的觀察多西紫杉醇聯合卡培他濱治療晚期蒽環類耐藥三陰乳腺癌的療效、影響因素和不良反應。方法采用多西紫杉醇聯合卡培他濱治療24例蒽環類耐藥晚期三陰性乳腺癌患者。多西他賽3周給藥劑量為75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱2000 mg/m2，分早、晚2次口服，d1～14。化療以21 d為1個周期，至少應用2個周期。結果本組患者治療有效率為50.0%，中位疾病進展時問為7.9個月，無化療相關死亡病例，主要不良反應為骨髓抑制、手足綜合征及胃腸道反應，Ⅲ～Ⅳ級白細胞下降為16.6%。結論多西紫杉醇聯合卡培他濱治療晚期蒽環類耐藥三陰乳腺癌仍有較好的近期療效，不良反應可耐受，是有效的治療方案。

多西紫杉醇；卡培他濱；乳腺癌；療效

乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤，不同類型的乳腺癌在生物學行為、臨床病理特征及治療效果等方面都存在很大差異，了解這些差異可使治療更加個體化。三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是近幾年提出的一類特殊乳腺癌亞型，是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone，PR）和人表皮生長因子受體2（humanepidermal growth factor receptor-2，Her-2）均陰性的乳腺癌。因其生物學行為特殊，且治療存在爭議性，成為目前大家關注的熱點。由于缺乏有效的靶向內分泌治療和抗HER-2治療，因此化療是該組患者的主要全身治療選擇，但對蒽環類耐藥的患者目前尚無標準的解救治療方案。國外文獻報道，三陰乳腺癌約占總乳腺癌10%～15%，好發于絕經前年輕非洲女性黑人，腫瘤分級更高，確診時分期更晚以及更易發生內臟器官轉移和腦轉移[1]。國內鮮見相關報道。如何提高這種患者的治療效果成為近年來醫學臨床和基礎研究的熱門話題。研究發現多西紫杉醇和卡培他濱聯合應用有協同作用[2]，于是本院從2010年1月至2013年12月，采用多西紫杉醇聯合卡培他濱治療24例蒽環類耐藥晚期三陰性乳腺癌患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇：24例患者均為我院乳腺外科手術后經組織病理檢查和免疫組化檢測確診為三陰性乳腺癌，所有患者均為女性，經過免疫組織化學方法檢測三個指標：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（C-erb-B-2）的表達，三者均為陰性。其中選取三者任一項陽性表達者，為非“三陰”型，ER、PR表達陰性，但Her-2表達，不能明確為“三陰”型或非“三陰型，故未納入本研究。中位年齡45歲。24例患者其中其中，浸潤性導管癌17例，導管內乳頭狀瘤4例，黏液腺癌1例，乳頭濕疹樣癌2例。ER（-），PR（-），Her-2（-）的患者，卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70；預計生存期4個月以上。耐藥標準為：一線或二線治療已經使用過蒽環類藥物。用含蒽環類方案化療1年內復發及轉移；IV期三陰性乳腺癌患者用含蒽環類方案治療2周期以上無效；先以蒽環類治療有效，繼續治療出現疾病進展。化療前查心、肝、腎、血淀粉酶、血糖及骨髓功能基本正常。

1.2 治療方法：化療前均做CT、B超、X線，均有可評價病灶。多西他賽三周給藥劑量為75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，21 d重復1次。在多西他賽用藥前1 d開始口服地塞米松7.5 mg，每天2次，連用3 d，預處理以減少水鈉潴留。多西他賽化療前常規應用5-羥色胺受體阻滯劑及甲氧氯普胺鎮吐治療?？ㄅ嗨麨I2000 mg/m2分早、晚2次口服，d1～14。于多西他賽化療后第3天口服。化療期間如果血細胞≤3.0×109/L，則給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）支持治療。

1.3 評價標準：療效參照WHO文體瘤療效標準進行評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD），有效（RR）=CR+PR；不良反應按WHO抗癌藥物不良反應標準進行評定，分0～Ⅳ度，所有患者每2周期化療后評價1次，無失訪。不良反應評價按照WHO急性、亞急性性不良反應評價標準進行。主要觀察指標為有效率（RR），疾病進展時間（TTP）。按1979年WHO抗癌藥物毒性反應分級標準將毒性反應分為0～IV度。

2 結 果

2.1 化療效果：24例共完成96個周期的化療，平均每例完成4個周期。全部患者均可評價療效，CR 3例、PR 9例、SD 8例、PD 4例，總有效率（CR+PR）為50%，中位疾病進展時間（TTP）為7.9個月。見表1。

表1 24例患者的化療結果

2.2 不良反應：主要表現為骨髓抑制、胃腸道反應和手足綜合征。經處理后可耐受，均為可逆性。見表2。

表2 多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者的不良反應[n（%）]

3 討 論

由于“三陰”型乳腺癌獨特的病理學特點（ER、PR、Her-2均陰性），對此類患者無法應用常規的內分泌治療及Her-2單克隆抗體曲妥珠單抗治療，目前治療手段有限。全身治療方面主要依靠化療，晚期“三陰”型乳腺癌患者治療仍以化療為主。一項回顧性分析（n=245，TN=31例）經蒽環類治療的TN乳腺癌資料表明，手術后繼以標準劑量的以蒽環類為主的化療方案，并不能改善患者的不良預后，可能的原因是TN乳腺癌中P53變異多見，而P53變異常導致蒽環類耐藥[3]。因此，對蒽環類耐藥的三陰性乳腺癌如何提高化疔療效，延長患者生存時問，改善患者預后已成為腫瘤學者的研究熱點。多西他賽能增強乳腺癌組織中胸苷磷酸化酶（TP）的活性，與卡培他濱聯用有協同作用。多個臨床試驗已經證實，卡培他濱在轉移性乳腺癌治療中有確切的療效；FinXX及USON01062兩個研究有力的證實了標準化療中加入卡培他濱可以改善高危乳腺癌尤其是TNBC的預后。以上兩項研究結果證實希羅達聯合紫杉類化療治療三陰乳腺癌療效突出，RFS和OS雙重獲益，為臨床治療三陰乳腺癌提供了有力的循證醫學證據和武器。

多西他賽是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，具有強大的細胞毒性作用，作用靶點是微管，有穩定微管、阻斷細胞有絲分裂作用[4]。它通過阻滯腫瘤細胞周期發揮抗腫瘤作用，誘導凋亡可能是化療藥物抗腫瘤作用的一個重要機制，Bcl-2蛋白是一種凋亡抑制劑，而多西他賽是一種有效的Bcl-2磷酸化誘導劑，由于它破壞了微管的完整性，導致Bcl-2磷酸化，從而誘導Bcl-2蛋白過度表達的實體瘤細胞凋亡。多西他賽對一線治療失敗的晚期乳腺癌單藥有效率達43.9% ，臨床獲益率85.4%[5]。聯合化療有效率51%～60%[6]。

卡培他濱是腫瘤選擇性靶向化療藥物的代表，是新一代腫瘤內激活的口服氟尿嘧啶前體藥物，口服后被小腸黏膜以原形吸收，在腫瘤組織內被胸苷磷酸化酶（TP）轉化為抗腫瘤活性物氟尿嘧啶，明顯提高了腫瘤內藥物濃度，同時由于正常組織中的TP活性較低，可以明顯降低正常組織中的藥物濃度，達到既可以提高藥物的抗腫瘤作用又減少藥物的全身毒性作用[7]。而TP在乳腺癌組織中的濃度明顯高于正常組織，所以卡培他濱對乳腺癌具有較高療效。臨床試驗結果表明，單用卡培他濱治療葸環類耐藥的晚期乳腺癌患者有效率為20.0%～26.0%[7]。何勁松等[8]報道，多西他賽可上調腫瘤組織中的TP活性，有助于進一步提高希羅達的抗腫瘤活性，兩藥聯合有協同作用，且毒性不重合，是較為理想的聯合模式。

本研究采用多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者的有效率達50.0%。與國內外研究報道兩藥聯合治療蒽環類晚期乳腺瘤療效為42.0%～62.0%相仿，進一步說明了多西他賽聯合希羅達治療蒽環類耐藥轉移性乳腺癌患者的治療效果確切。全組不良反應均為手足綜合征、骨髓抑制及胃腸道反應。手足綜合征化療前、后均大劑量維生素B6、維生素C處理，無出現嚴重反應，均為可逆性。骨髓抑制以白細胞減少為主，Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率為16.0%，用粒細胞集落刺激因子支持治療后均可很快恢復正常，不影響治療。消化道反應較輕，使用托烷司瓊、甲氧氯普胺等止吐藥后能較快恢復，其他不良反應較少見，亦無因治療出現相關性死亡。

綜上所述，三陰乳腺癌作為一種獨特的乳腺癌亞型，其臨床、病理以及分子生物學特征具有高度異質性，預后差，目前尚無標準的治療方案。多西紫杉醇聯合卡培他濱治療三陰性乳腺癌患者有較好的療效，不良反應可以耐受，但本組資料例數有限，還有待進一步臨床研究。

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1671-8194（2015）01-0121-02