嬰幼兒腦干腦炎EV71-VP1、PSGL-1和SCARB2的表達

李明，孔小平，劉宏，程靈犀，黃京璐，權(quán)力，午方宇，郝博，劉超，羅斌

（1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，廣東廣州 510080；2.廣州市公安局番禺區(qū)分局，廣東廣州 510180；3.廣州市刑事科學(xué)技術(shù)研究所，廣東廣州 510030；4.廣州市公安局南沙區(qū)分局，廣東廣州 510000）

嬰幼兒腦干腦炎EV71-VP1、PSGL-1和SCARB2的表達

李明1，孔小平2，劉宏3，程靈犀4，黃京璐1，權(quán)力1，午方宇1，郝博1，劉超3，羅斌1

（1.中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院法醫(yī)學(xué)系，廣東廣州 510080；2.廣州市公安局番禺區(qū)分局，廣東廣州 510180；3.廣州市刑事科學(xué)技術(shù)研究所，廣東廣州 510030；4.廣州市公安局南沙區(qū)分局，廣東廣州 510000）

目的觀察人腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）、P選擇素糖蛋白配體1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）和人清道夫受體B2（scavenger receptor B2，SCARB2）在嬰幼兒腦干腦炎的表達，探究PSGL-1、SCARB2與EV71間的聯(lián)系及EV71感染人體后可能的侵染途徑和機制。方法收集EV71-VP1染色陽性的10例嬰幼兒的器官、組織進行PSGL-1、SCARB2免疫組織化學(xué)染色，并與EV71-VP1免疫組織化學(xué)染色結(jié)果相比較。結(jié)果EV71-VP1在腦內(nèi)神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞、血管周呈“袖套樣”浸潤的炎癥細胞，胃底腺壁細胞呈強陽性；肺泡巨噬細胞，腸腺上皮細胞及黏膜層淋巴小結(jié)、腭扁桃體中淋巴細胞呈中度陽性；腸系膜淋巴結(jié)、脾的淋巴細胞中呈弱陽性。PSGL-1僅在胃底腺壁細胞，腭扁桃體隱窩鱗狀上皮組織，肺泡巨噬細胞及各組織白細胞中表達。SCARB2除腸、脾組織外均有表達。結(jié)論SCARB2與EV71組織分布具有相關(guān)性，在病毒的侵染及復(fù)制過程中起重要作用。胃可能是EV71復(fù)制的一個重要部位。

法醫(yī)病理學(xué)；腦炎；腸道病毒屬；P-選擇素糖蛋白配體1；清道夫受體，B類；嬰幼兒

腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）是引起手足口病的主要病原體之一，多數(shù)病例預(yù)后良好，但少數(shù)病例伴有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如無菌性腦膜炎、腦干腦炎、急性遲緩性麻痹、神經(jīng)源性肺水腫等，后果嚴重甚至導(dǎo)致死亡[1]。近年來，亞太地區(qū)發(fā)生過幾起手足口病的大規(guī)模爆發(fā)。因少數(shù)EV71所致手足口病患兒入院癥狀輕微，但病情發(fā)展迅速，突然死亡而常引發(fā)嚴重的醫(yī)患糾紛等社會問題，故成為法醫(yī)及臨床的研究熱點之一。P-選擇素糖蛋白配體1（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）和人清道夫受體B2（scavenger receptor B2，SCARB2）已被證實為EV71的兩種特異性細胞受體。

本研究以EV71致腦干腦炎嬰幼兒部分器官組織為對象，通過免疫組織化學(xué)方法檢測PSGL-1、SCARB2及腸道病毒71型病毒蛋白1（enterovirus 71 virus protein-1，EV71-VP1）在器官組織中的表達分布情況，以求探討EV71可能的侵染途徑及機制，為EV71臨床病理學(xué)和法醫(yī)病理學(xué)研究提供基礎(chǔ)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗對象

實驗組：收集2013—2014年中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心12例尸檢確認為腦干腦炎死亡的嬰幼兒（年齡7～48個月）的腦干組織，常規(guī)制HE切片，將小血管壁周炎癥細胞呈“袖套樣”浸潤的切片進行EV71-VP1免疫組織化學(xué)染色，選擇腦干組織EV71-VP1陽性的嬰幼兒腦、肺、扁桃體、胃、腸、腸系膜淋巴結(jié)、脾組織為實驗組。

對照組：收集2013—2014年中山大學(xué)法醫(yī)鑒定中心8例嬰幼兒猝死綜合征、先天性心臟病死亡的嬰兒（年齡12～36個月）相應(yīng)器官作為對照組。

1.2 臨床病例資料

實驗組病歷資料均較完整：一般以發(fā)熱，體表、口腔及咽喉部炎性皰疹為主要首發(fā)癥狀，多數(shù)病例隨著病情進展出現(xiàn)嘔吐、氣促、抽搐等癥狀，偶伴咳嗽。大部分嬰幼兒被診斷為“上呼吸道感染”“胃腸炎”“嬰幼兒肺炎”等，經(jīng)抗感染、對癥支持治療后病情仍惡化，短時間內(nèi)死亡（病程2～3d）；其中1例糞便樣本經(jīng)疾病預(yù)防控制中心檢測，EV71核酸陽性。

1.3 試劑

兔抗人EV71-VP1多克隆抗體（0.2 mL）購自北京博奧森生物技術(shù)有限公司，鼠抗人PSGL-1單克隆抗體（1.0 mL）、鼠抗人SCARB2單克隆抗體（1.0 mL）均購自美國Santa Cruz Biotechnology公司，即用型SABC免疫組織化學(xué)試劑盒、DAB顯色試劑均購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.4 方法

1.4.1 HE染色

死嬰均低溫保存1～3d后進行系統(tǒng)尸體解剖，提取的腦（含腦干）、肺、扁桃體、胃、腸、腸系膜淋巴結(jié)和脾組織經(jīng)10%甲醛溶液固定12～24h后，制成蠟塊保存。取組織蠟塊常規(guī)切片、HE染色并觀察。

1.4.2 免疫組織化學(xué)染色

對實驗組及對照組組織蠟塊進行連續(xù)切片以進行EV71-VP1、PSGL-1、SCARB2免疫組織化學(xué)染色。

將對照組和實驗組切片經(jīng)3%過氧化氫溶液去除內(nèi)源性過氧化物酶，室溫靜置10 min；PBS溶液洗片3次，每次5min；以EDTA溶液行高壓熱修復(fù)法修復(fù)抗原10 min；PBS溶液洗片3次，每次5 min，滴加正常小牛血清，室溫保濕孵育20 min；實驗組和對照組分別滴加1∶150稀釋的EV71-VP1抗體，4℃保濕孵育過夜；37℃復(fù)溫45min，滴加辣根過氧化物標(biāo)記的抗兔/鼠抗體，室溫保濕孵育20min；PBS溶液洗片3次，每次5 min，滴加DAB顯色溶液，顯微鏡下觀察顯色結(jié)果；終止反應(yīng)后以蘇木素復(fù)染1min，1%鹽酸-乙醇分化，自來水中返藍30min；烤箱中56℃烘干10min，二甲苯透明，中性樹膠封片。按照上述步驟分別進行PSGL-1單克隆抗體（1∶100稀釋）及SCARB2單克隆抗體（1∶100稀釋）免疫組織化學(xué)染色。

1.4.3 結(jié)果判定

PSGL-1、SCARB2及EV71-VP1抗體免疫組織化學(xué)染色：細胞膜或胞質(zhì)中見深棕黃色顆粒狀為陽性。染色結(jié)果按以下標(biāo)準進行描述：陰性（-）；弱陽性（+），染色弱，淺黃色，少量陽性細胞；中度陽性（++），棕黃色，較多陽性細胞；強陽性（+++），染色強，棕褐色，大量陽性細胞。

2 結(jié)果

2.1 HE染色

2.1.1 實驗組

腦：腦水腫，神經(jīng)元和血管周圍間隙明顯增寬；多發(fā)性增生的膠質(zhì)細胞聚集形成膠質(zhì)小結(jié)；神經(jīng)元腫脹、變性，尼氏小體消失，核結(jié)構(gòu)不清或消失，嗜神經(jīng)細胞現(xiàn)象及衛(wèi)星現(xiàn)象；小血管周圍炎癥細胞沿血管壁呈“袖套樣”浸潤，以單核、淋巴細胞為主。

肺：肺泡壁毛細血管及間質(zhì)血管擴張、淤血。部分肺泡腔內(nèi)充滿紅染無結(jié)構(gòu)均質(zhì)物。部分細支氣管黏膜上皮脫落，周圍淋巴結(jié)增生。肺實質(zhì)內(nèi)未見炎癥細胞浸潤。

胃、腸及闌尾：黏膜上皮部分脫落，黏膜下血管擴張、淤血，肌層及漿膜層未見異常。部分案例胃、腸黏膜層見少量淋巴細胞浸潤。

扁桃體：淋巴濾泡增生，隱窩內(nèi)未見中性粒細胞浸潤，間質(zhì)血管擴張、淤血。

脾：脾小體及髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清晰，脾竇淤血。

2.1.2 對照組

各器官組織見非特異性病理改變。

2.2 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

2.2.1 EV71-VP1免疫組織化學(xué)染色

實驗組中有10例EV71-VP1抗體免疫組織化學(xué)染色陽性，判斷為EV71感染陽性；另外2例判斷為其他病毒感染所致腦干腦炎。在所有10例腦內(nèi)神經(jīng)元（圖1A）、膠質(zhì)細胞、血管周呈“袖套樣”浸潤的炎癥細胞（圖1B）及胃底腺的壁細胞EV71-VP1染色呈強陽性；在6例肺泡巨噬細胞、4例腸腺上皮細胞及黏膜層淋巴小結(jié)中淋巴細胞（圖1C），3例腭扁桃體淋巴、巨噬細胞（圖1D）中呈中度陽性；在5例腸系膜淋巴結(jié)（圖1E），4例脾淋巴細胞（圖1F）也能檢見EV71抗原，但呈弱陽性（僅少數(shù)細胞）；在肺泡上皮細胞、支氣管黏膜上皮細胞呈陰性。

對照組組織均未見陽性細胞。

2.2.2 PSGL-1免疫組織化學(xué)染色

實驗組中胃黏膜層胃底腺的壁細胞（圖2A）、腭扁桃體隱窩鱗狀上皮細胞（圖2B）、肺泡腔巨噬細胞（圖2C）中PSGL-1染色呈弱陽性，而在其他組織中呈陰性，此外各組織白細胞呈中度陽性。對照組與實驗組并無明顯差別。

圖1 EV71-VP1免疫組織化學(xué)染色SABC×200

圖2 PSGL-1免疫組織化學(xué)染色（SABC法）

2.2.3 SCARB2免疫組織化學(xué)染色

實驗組中腦組織的神經(jīng)元（圖3A）、小膠質(zhì)細胞及血管周呈“袖套樣”浸潤的炎癥細胞（圖3B）、胃底腺的壁細胞（圖3C）SCARB2染色呈強陽性；肺泡腔巨噬細胞（圖3D）、腭扁桃體隱窩鱗狀上皮細胞（圖3E）呈中度陽性；支氣管黏膜上皮細胞（圖3F）、腸系膜淋巴結(jié)中淋巴細胞（圖3G）呈弱陽性；而肺泡上皮細胞、腸、脾組織中呈陰性。

除腦組織、胃底腺外，其他組織SCARB2表達量較低，且并不是在同類型的所有細胞中均有表達。與對照組比對，兩組之間受體表達與分布并無差別，但在胃底腺兩組之間存在差別（圖3C、3H）。

圖3 SCARB2免疫組織化學(xué)染色（SABC法）

2.2.4 EV71-VP1、PSGL-1及SCARB2三者相互關(guān)系

10 例腦、肺、胃、腸EV71-VP1、PSGL-1及SCARB2免疫組織化學(xué)染色結(jié)果進行對比。腦、肺、胃、腸結(jié)果顯示：病毒抗原EV71-VP1分布的細胞幾乎都有SCARB2的表達，PSGL-1則不然。

3 討論

研究[2]證實，EV71是一種高度嗜神經(jīng)病毒，腦干最易被感染。EV71致死者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害形式較為固定，表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細胞彌漫或結(jié)節(jié)狀增生，伴少量淋巴細胞浸潤；神經(jīng)元尼氏小體消失，核結(jié)構(gòu)不清或消失，軸突不明顯，嗜神經(jīng)現(xiàn)象；小血管壁周炎癥細胞呈“袖套樣”浸潤。呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為肺水腫、肺出血，未見肺透明膜形成，無彌漫性肺泡損傷改變。消化系統(tǒng)除見腸系膜淋巴結(jié)增大、腸淋巴結(jié)增生外也未見明顯的病理改變[3-4]。但Zhang等[5]將EV71經(jīng)呼吸道、靜脈途徑感染恒河猴后，卻發(fā)現(xiàn)肺泡結(jié)構(gòu)損傷，終末支氣管和小支氣管周圍大量炎癥細胞浸潤。Yang等[6]在手足口病嚴重的患者觀察到腸道組織發(fā)生明顯的病理變化，如腸壞死、腸壁變薄、腸黏膜充血、黏膜下淋巴濾泡增生等。本研究實驗組死嬰均經(jīng)系統(tǒng)尸體解剖后認定為腦干腦炎導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙死亡，各組織病理變化與以上基本相符，但支氣管未觀察到明顯的病理改變，腸黏膜僅觀察到部分脫落，未見腸黏膜壞死，部分案例胃黏膜中見較少炎癥細胞浸潤。

VP1是EV71最具研究價值的結(jié)構(gòu)蛋白。許多學(xué)者對EV71感染機體后病毒的分布進行了研究，Zhang 等[7]對手足口病暴發(fā)期間1例死者進行了研究，發(fā)現(xiàn)在其支氣管上皮細胞可檢測到EV71抗原，而在肺泡細胞中則檢測不到。Zhang等[5]利用恒河猴進行動物實驗，發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及支氣管組織均檢出大量的EV71抗原，而在腸道組織中僅觀察到少量的抗原表達，認為EV71易感染呼吸道組織。相反，小鼠和獼猴實驗均表明EV71不在除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的組織中進行復(fù)制[8-9]。He等[10]對7例EV71所致腦脊髓炎死嬰中樞神經(jīng)系統(tǒng)及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中EV71抗原進行了檢測，發(fā)現(xiàn)除中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腭扁桃體外，其他組織如食管、胃、大腸、胰腺、肺泡、支氣管等均未檢測到EV71抗原。本研究對各組織中EV71-VP1抗原的分布進行了檢測，發(fā)現(xiàn)腦組織中神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞、血管周呈“袖套樣”浸潤的炎癥細胞，胃底腺壁細胞EV71-VP1免疫組織化學(xué)染色呈強陽性；肺泡巨噬細胞，腸腺上皮細胞及黏膜層淋巴小結(jié)、腭扁桃體的淋巴細胞中呈中度陽性；腸系膜淋巴結(jié)、脾淋巴細胞中呈弱陽性，而肺泡上皮細胞、支氣管黏膜上皮細胞陰性。這與以往研究有差異，可能與物種、病毒毒株、取材部位、樣本量、疾病發(fā)展階段（組織來源的案例死者已處于疾病終末期）等不同有關(guān)。以上結(jié)果顯示病毒的感染與組織炎癥部位基本一致，上述組織的病理學(xué)改變可能為病毒直接導(dǎo)致或由其引發(fā)的免疫反應(yīng)所致，也印證了死者肺水腫是神經(jīng)源性的，與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外病毒抗原在胃底腺壁細胞中呈強陽性表達也提示胃可能是EV71復(fù)制的一個重要部位。

病毒受體決定了病毒宿主范圍及侵染組織特異性，PSGL-1和SCARB2是EV71的功能性受體[11-12]，為了進一步了解其相互關(guān)系，本研究對這兩種受體的組織分布進行了檢測。發(fā)現(xiàn)病毒抗原分布與SCARB2的分布有很好的相關(guān)性，病毒抗原分布的細胞幾乎都有SCARB2的表達，PSGL-1則不然。有研究[13]認為，細胞SCARB2表達水平與病毒敏感性及感染率有關(guān)，EV71在細胞中進行復(fù)制時需要依靠SCARB2進行脫衣殼，而PSGL-1并不具有此功能，且某些EV71毒株并不利用PSGL-1作為主要功能性受體，即使PSGL-1受體對EV71的親和力強于SCARB2[14]。也有研究[15]認為EV71與PSGL-1受體的結(jié)合有可能使病毒逃避宿主的免疫攻擊，進而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對此病毒的耐受，且有學(xué)者[13]認為在通過糞口途徑進行傳播時，EV71病毒首先通過位于口腔或食道上的PSGL-1受體被吸收，進而通過位于白細胞和巨噬細胞上的PSGL-1受體傳播到全身。本研究認為SCARB2在病毒的侵染及復(fù)制過程中起更重要的作用，PSGL-1可能在病毒血癥期間病毒傳播及通過血腦屏障起一定的作用。

有學(xué)者通過小鼠實驗認為EV71主要通過逆軸突運輸侵染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而經(jīng)血運途徑并非侵染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑[9]。郝博等[16]認為EV71更傾向于通過與星形膠質(zhì)細胞形成的腳板結(jié)合，進而透過血腦屏障到達神經(jīng)中樞。也有研究[17-18]證明組成血腦屏障的血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞在EV71侵染中樞神經(jīng)系統(tǒng)過程中起一定的作用。根據(jù)死嬰生前臨床表現(xiàn)，結(jié)合本次實驗結(jié)果對EV71的侵染途徑進行推測：首先通過口腔進入人體，通過與受體結(jié)合在口咽部的淋巴組織（扁桃體）和消化道中進行復(fù)制（主要是胃，所取腸黏膜及腸系膜淋巴結(jié)僅檢出少量病毒抗原，且多數(shù)患兒并無腹瀉癥狀，加之本次研究對象均處于疾病終末期），引起病毒血癥，期間EV71可通過PSGL-1與炎癥細胞結(jié)合，并可以在具有SCARB2的炎癥細胞中進行復(fù)制，隨血液流動侵犯腦、脊髓和皮膚等靶器官，也可能通過感染肌肉組織進而通過逆軸突運輸途徑侵染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

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Expression of EV71-VP1,PSGL-1 and SCARB2 in Tissues of Infants with Brain Stem Encephalitis

LI Ming1,KONG Xiao-ping2,LIU Hong3,CHENG Ling-xi4,HUANG Jing-lu1,QUAN Li1,WU Fang-yu1, HAO Bo1,LIU Chao3,LUO Bin1
（1.Department of Forensic Medicine,Zhongshan Medical College,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China;2.Fanyu Branch of Guangzhou Municipal Public Security Bureau,Guangzhou 510180,China;3.Institute of Guangzhou Criminal Science and Technology,Guangzhou 510030,China;4.Nansha Branch of Guangzhou Municipal Public Security Bureau,Guangzhou 510000,China）

Objective To understand the correlation of enterovirus 71（EV71）,P-selectin glycoprotein ligand-1（PSGL-1）,and scavenger receptor B2（SCARB2）and to explore the possible pathway and mechanism of EV71 infection by observing the expression of EV71,PSGL-1 and SCARB2 in tissues of infants with brain stem encephalitis.Methods The organs and tissues of infants with EV71-VP1 positivity in their brain stems were chosen.Expression and distribution of EV71-VP1,PSGL-1,and SCARB2 were detected and compared by immunohistochemistry.Results Strong staining of EV71-VP1 was observed in the neuron,glial cells,the inflammatory cells of perivascular cuffing,parietal cells of the gastric fundus gland while alveolar macrophages,intestinal gland epithelium cells,mucosa lymphoid nodule and lymphocyte of palatine tonsil showed moderate staining and weak staining were displayed in mesenteric lymph nodes and lymphocyte of spleen.PSGL-1 expression was detected in parietal cells of the gastric fundus gland,tonsillar crypt squamous epithelium,alveolar macrophages and leukocytes in each tissue.SCARB2 expression was observed in all the above tissues except the intestines and spleen.Conclusion The distribution of EV71 correlates with SCARB2 expression.SCARB2 plays an important role in virus infection and replication.Stomach may be an important site for EV71 replication.

forensic pathology;encephalitis;enterovirus;P-selectin glycoprotein ligand-1;scavenger receptors,class B;infants

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2015.02.005

1004-5619（2015）05-0097-05

2014-10-13）

（本文編輯：劉寧國）

國家自然科學(xué)基金資助項目（39700167）；“十二五”國家重大科技攻關(guān)項目（2012BAK02B002）；上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室開放課題資助項目（2013KF1307）

李明（1988—），男，山西長治人，碩士研究生，主要從事心源性猝死病理學(xué)研究；E-mail：1656201438＠qq.com

羅斌，男，主任法醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事心源性猝死、過敏性休克的病理學(xué)研究；E-mail：luobin＠m(xù)ail.sysu.edu.cn