中、重度卵巢過度刺激綜合征患者妊娠并發癥和妊娠結局分析

陳巧莉，葉虹，鄧華麗，文宏貴，丁曉燕，裴莉，曾品鴻，黃國寧

（重慶市婦幼保健院，重慶 400013）

體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕中，常用到控制性促排卵（COH），而卵巢過度刺激綜合征（OHSS）是發生在促排卵后的醫源性嚴重并發癥，目前報道的發生率為0.6%～14%，在妊娠周期中，OHSS發生率大約4倍于非妊娠周期［1］。目前對妊娠合并OHSS患者的妊娠結局分析較少，結論不統一，且樣本量小。本研究回顧性分析了2002年1月至2012年6月這10年間在我院助孕的7 185個妊娠周期，探討中、重度OHSS對IVF-ET結局的影響。

資料與方法

一、研究對象

為避免年齡因素對助孕結局的干擾，本研究僅納入2002年1月至2012年6月期間，在本院接受IVF／ICSI助孕妊娠的年齡＜38歲的婦女。

納入標準：患者年齡≤37歲；無卵巢功能減退，無子宮畸形；夫婦雙方無染色體異常。

共納入7 185個助孕妊娠周期，根據患者是否并發中、重度OHSS，分為并發OHSS 的妊娠周期組（A 組，n＝665）和未并發OHSS的妊娠周期組（B組，n＝6 520）。

二、治療方法

采取我院常規控制性卵巢刺激（COS）方案［2］，包括黃體期降調節長方案、卵泡期短方案。

當有2個以上卵泡直徑達到18mm 以上時，停用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和Gn，采用HCG 10 000 U 或注射用重組人絨促性素（r-HCG，默克-雪蘭諾，德國）250μg，誘導卵泡成熟，35～37h后在陰道B 超引導下穿刺取卵；經常規IVF或ICSI受精，培養3d后移植1～3個胚胎；黃體支持采用黃體酮60mg／d肌內注射。

三、OHSS 診斷和治療

根據目前普遍采用的Rizk和Aboulghar分類標準，將OHSS分為3類：輕度、中度、重度［3］。中、重度患者常規給予靜脈滴注低分子右旋糖酐、白蛋白擴容治療，肝功異常者予以保肝治療，大量腹水臨床癥狀嚴重或合并肺功能、腎功能受損者進行腹腔穿刺放液，胸水導致呼吸困難者行胸腔穿刺放液。按照OHSS 發生時間分為早發OHSS 和晚發OHSS［4］。

四、觀察指標

患者的一般臨床資料，包括平均年齡、平均不育年限、體重指數（BMI）和多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的比例；患者的COH 情況，包括平均Gn天數、平均Gn用量、HCG 日血清E2值、卵泡數、獲卵數和平均移植胚胎數；妊娠結局，包括移植14d 血清HCG 值、異位妊娠率、早期流產率、早期多胎率和周期分娩率；孕期并發癥包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、羊水量異常、胎膜早破等；產科結局，包括早產、極低／低體重兒、圍產兒死亡數、出生缺陷胎兒數；胚胎移植28d后行B超檢查確定臨床妊娠；中、晚期妊娠及分娩情況通過電話隨訪、病案查詢。

五、統計學分析

采用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計量資料比較采用t檢驗或者方差分析（one-way ANOVA），計數資 料 的 比 較 采 用χ2檢 驗（Chi-square test）。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般臨床資料

7 185個妊娠周期中，665 個周期并發OHSS，占9.3%。因我院對胚胎移植前發生的早發中、重度OHSS均實施全胚冷凍，故早發OHSS 周期僅17個（2.6%），晚發OHSS周期648個（97.4%）。

兩組患者平均年齡、BMI比較均無統計學差異（P ＞0.05）；A 組 中PCOS 患 者 比 例 高 于B 組（6.8%vs.3.5%）（P＜0.01）；A 組平均不育年限［（5.0±3.2）年］短于B 組［（5.6±3.5）年］（P＜0.01）（表1）。

二、患者COH 情況比較

A 組患者平均Gn用量［（1 892.6±621.9）U］顯著少于B 組［（2 056.6±564.9）U］（P＜0.001），而HCG 日血清E2值、卵泡數與獲卵數均顯著高于B組（P＜0.05）（表2）。

三、兩組妊娠結局比較

A 組患者ET后14d血清HCG水平［（436.20±10.08）U／L］及多胎率（54.29%）均高于B 組，而異位妊娠及早期流產的發生率則低于B 組，差異均有統計學意義（P 均＜0.01）；A 組患者周期分娩率顯著高于B組（87.82%vs.81.90%）（P＜0.001）；A組中5例患者因重度OHSS癥狀嚴重行人工流產；B組中，2例患者因葡萄胎行清宮術，3例患者分別因發熱、肺結核、個人原因行人工流產（表3）。

兩組單胎／雙胎早產、極低／低體重兒、圍產兒死亡數、有出生缺陷胎兒數等不良妊娠結局及產科并發癥發生率比較均無統計學差異（P＞0.05）（表4）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較［（±s），n（%）］

表1 兩組患者一般臨床資料比較［（±s），n（%）］

注：與A 組比較，＊P＜0.01

組 別 周期數 平均年齡（歲） 平均不育年限（年） BMI（kg／m2） PCOS 發生率A 組 665 29.6±3.4 5.0±3.2 21.2±2.4 45（6.8）B 組 6 520 30.8±3.5 5.6±3.5＊ 21.6±2.6 228（3.5）＊

表2 兩組患者COH 情況（±s）

表2 兩組患者COH 情況（±s）

注：與A 組比較，＊P＜0.05，＃P＜0.001

組 別 周期數 平均Gn用量（U）平均Gn天數（d） HCG 日E2 水平（pmol／L）卵泡數 獲卵數 移植胚胎數A 組 665 1 892.6±621.9 10.4±1.2 12 432.9±4 204.0 16.6±4.5 14.3±4.4 2.1±0.31 B 組 6 520 2 056.6±564.9＃ 10.5±1.4 9 801.5±4 736.9＊ 11.5±4.7＊ 10.6±4.9＊2.1±0.49

表3 兩組患者妊娠結局比較［（±s），n（%）］

表3 兩組患者妊娠結局比較［（±s），n（%）］

注：與A 組比較，＊P＜0.01，＃P＜0.001；a 因OHSS行人工流產；b2例患者因葡萄胎行清宮術，3例患者分別因發熱、肺結核、個人原因行人工流產

組 別 周期數 ET 14d血清HCG 值（U／L）異位妊娠率早期流產率早孕期多胎率周期分娩率引產周期數其它（周期數）A 組 665 436.20±10.08 15（2.26） 34（5.11） 361（54.29） 584（87.82） 5 5 a B 組 6 520 406.02±29.23＊ 377（5.78）＃ 575（8.82）＃ 2 366（36.29）＃ 5 340（81.90）＃ 22 5 b

表4 兩組患者分娩結局分析［n（%）］

討 論

OHSS是一種嚴重的醫源性并發癥，病理特點主要是全身毛細血管增生和通透性增加，體液外滲入第三間隙從而導致體液滲出、腹水、胸水，而體液外滲導致血濃縮，有效血容量下降，表現為高凝、微循環障礙，以致血栓形成、多臟器功能衰竭。

OHSS發生與許多因素有關，高血清E2水平是其中重要風險因子之一。Gn 藥物的使用，刺激多卵泡發育，導致體內E2合成、分泌增多，增加了OHSS發生的風險［5］。我們的研究數據顯示，合并OHSS的患者雖然Gn用藥量少、Gn天數短，但卵泡數、獲卵數均多于未發生OHSS組，HCG 日血清E2水平也顯著增高，提示卵巢高反應，導致血清E2水平過高是OHSS發生的重要因素，與有關報道［6］一致。

此外卵巢血管內皮生長因子（VEGF）也在OHSS的發病中發揮重要作用。卵巢顆粒細胞分泌卵泡發育、黃體形成所必需的調節新生管生成的血管活性物質如VEGF［7］。在超排卵過程中，大劑量促性腺激素誘導多個卵泡和黃體形成，產生大量VEGF，這些血管活性物質不僅作用于卵巢，也在全身發揮作用，導致毛細血管通透性增加，是OHSS發病的主要中心環節［8］。顆粒細胞分泌VEGF 受HCG 調控，而體內血清HCG 水平與妊娠結局密切相關。多胎妊娠患者體內血清HCG 水平較高，流產及異位妊娠患者體內血清HCG 水平偏低［9］，妊娠后，尤其是多胎妊娠，體內VEGF 水平明顯增高［10］，使OHSS發生率增加，OHSS癥狀加重、病程延長。而較高的VEGF也支持了多個卵泡的生長，因此OHSS組的獲卵數顯著高于未并發OHSS組。

本研究顯示，在OHSS 組多胎妊娠率明顯增高，而異位妊娠、早期流產的發生率顯著降低，但單／雙胎流產率與非OHSS組比較并無統計學差異，提示發生OHSS的患者，血清HCG 水平增高，多胎率增高，而OHSS的發生并未增加孕早／晚期流產的發生。有研究顯示重度OHSS患者的臨床妊娠率和流產率均顯著高于非OHSS患者［11］，而該研究的研究對象是妊娠前并發重度OHSS的患者，與我們的研究對象不同。Abramov 等［12］發現，并發嚴重OHSS的患者流產率顯著高于對照組（29.8%vs.13.1%，n＝163）。但也有研究與我們的研究結果一致，認為有OHSS的患者與非OHSS患者的流產率比較無顯著性差異［13］。上述研究結果的不同可能與不同研究對象的納入標準及OHSS嚴重程度的標準不同有關。

有文獻報道OHSS患者因血液濃縮，血栓素與腎素-血管緊張素水平升高，孕期并發癥如子癇前期與妊娠期糖尿病（GDM）的發生率升高［14］，早產兒及低體重兒發生率增加［15］。但本研究數據顯示OHSS組周期分娩率高于未發生OHSS組（87.7%vs.82.2%），兩組單胎／雙胎早產率、極低／低體重兒、圍產兒死亡數、有出生缺陷胎兒數等不良妊娠結局及妊娠并發癥發生率比較均無顯著性差異，與Wiser等［16］的研究結果一致。而Chung等［17］研究結果發現OHSS不良妊娠結局（死產、低體重兒或者早產）發生的風險是對照組的3 倍（AOR：3.14，95%CI：1.08，9.14），但也有研究發現嚴重OHSS患者給予黃體期低劑量GnRH 拮抗劑后妊娠結局（新生兒體重、畸形和生產孕周）與未并發嚴重OHSS的對照組比較無顯著性差異［18］。

OHSS是一種自限性疾病，總病程1～2周，妊娠后病程約持續2～3個月恢復正常。本研究數據提示，早孕期發生OHSS對后續妊娠過程不會產生顯著不良影響，不增加妊娠并發癥的發生率，也未增加胎兒出生缺陷發生率，但是，應在促排卵治療中予以積極預防，并在發生后給予積極治療。

［1］ 莊廣倫 主編.現代輔助生育技術［M］.第1版.北京：人民衛生出版社，2005：408.

［2］ 葉虹，黃國寧，裴莉，等.促性腺激素釋放激素激動劑長、短方案在體外受精-胚胎移植中的比較性研究［J］.中華婦產科雜志，2001，36：222-225.

［3］ Brinsden PR.體外受精與輔助生殖（全松 陳雷寧 主譯）［M］.北京：人民衛生出版社，2009：172.

［4］ Papanikolaou EG，Tournaye H，Verpoest W，et al.Early and late ovarian hyperstimulation syndrome：early pregnancy outcome and profile［J］.Hum Reprod，2005，20：636-641.

［5］ 姜璇，金力，陳蔚琳.卵巢過度刺激綜合征與輔助生殖的妊娠結局［J］.生殖醫學雜志，2014，23：599-603.

［6］ Aboulghar M.Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）：Estradiol level has an important role in the prediction of OHSS［J］.Hum Reprod，2003，18：1140-1141.

［7］ Kaczmarek MM，Schams D，Ziecik AJ.Role of vascular endothelial growth factor in ovarian physiology-an overview［J］.Reprod Biol，2005，5：111-136.

［8］ Soares SR.Etiology of OHSS and use of dopamine agonists［J］.Fertil Steril，2012，97：517-522.

［9］ 陳巧莉，葉虹，劉東云，等.體外授精-胚胎移植后血β-HCG對妊娠結局的預測價值［J］.實用婦產科雜志，2007，23：428-431.

［10］ Sugino N，Kashida S，Takiguchi S，et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the human corpus luteum during the menstrual cycle and in early pregnancy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2000，85：3919-3924.

［11］ Raziel A，Friedler S，Schachter M，et al.Increased early pregnancy loss in IVF patients with severe ovarian hyperstimulation syndrome［J］.Hum Reprod，2002，17：107-110.

［12］ Abramov Y，Elchalal U，Schenker JG.Obstetric outcome of in vitro fertilized pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome：a multicenter study［J］.Fertil Steril，1998，70：1070-1076.

［13］ Papanikolaou EG，Pozzobon C，Kolibianakis EM，et al.Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropins-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles［J］.Fertil Steril，2006，85：112-120.

［14］ Mathur RS，Jenkins JM.Is ovarian hyperstimulation syndrome associated with a poor obstetric outcome？［J］.BJOG，2000，107：943-946.

［15］ Luke B，Brown MB，Morbeck DE，et al.Factors associated with ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）and its effect on assisted reproductive technology（ART）treatment and outcome［J］.Fertil Steril，2010，94：1399-1404.

［16］ Wiser A，Levron J，Kreizer D，et al.Outcome of pregnancies complicated by severe ovarian hyperstimulation syndrome（OHSS）：follow-up beyond the second trimester［J］.Hum Reprod，2005，20：910-914.

［17］ Chung K，Coutifaris C，Chalian R，et al.Factors influencing adverse perinatal outcomes in pregnancies achieved through use of in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2006，86：1634-1641.

［18］ Lainas GT，Kolibianakis EM，Sfontouris IA，et al.Pregnancy and neonatal outcomes following luteal GnRH antagonist administration in patients with severe early OHSS［J］.Hum Reprod，2013，28：1929-1942.