來曲唑和克羅米芬分別聯合HMG 治療多囊卵巢綜合征療效的系統評價

王沛麗，王芳，丁楠

（1.甘肅省監獄管理局蘭州醫院，蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院生殖醫學中心，蘭州 730030）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的一種以排卵障礙為主要表現的生殖內分泌疾病，其發病率大約占育齡期婦女的5%～10%［1］，占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不孕的75%左右，其典型臨床表現以高雄激素血癥、月經失調、肥胖伴高胰島素血癥為主。促排卵是治療PCOS不孕的關鍵，目前在臨床工作及研究中雖已積累了較多行之有效的促排卵方案，但婦產科醫生仍在努力追求一種理想的方案。現國內外對PCOS患者誘發排卵首選的一線藥物仍為克羅米芬（CC），雖然它使用方便，排卵率高（73%～87%），但由于它有半衰期長、消耗雌激素受體、妊娠率低（10%～20%）等缺點［2］，在臨床上的使用受到一定程度的限制。除此之外，臨床上對于CC治療失敗的患者可給予二線促排卵藥物人絕經期促性腺激素（HMG），但它易出現多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的危險。自2001年Mohamed等［3］首次使用來曲唑（LE）促排卵并在臨床上取得了良好療效以來，國內外對其進行了大量的臨床及基礎研究，有研究認為來曲唑促排卵率高，并發癥少，有望取代克羅米芬成為一線促排卵藥物［4-5］。

早在1996 年Lu 等［6］就開始嘗試著聯合應用CC＋HMG 用于誘導排卵，并將聯合用藥推廣于臨床，認為其是一種方便、有效、廉價的促排卵方式。隨著人類輔助生殖技術的不斷發展，誘導排卵的多樣化越來越被人們所發現并了解。在對宮腔內人工授精的不孕患者行促排卵治療的隨機對照研究中［7-8］LE＋HMG 有著與CC＋HMG 相似的妊娠率，并且是一種安全、有效的促排卵方式。在臨床診療多囊卵巢綜合征不排卵引起的不孕患者中，我們也嘗試著應用聯合用藥的促排卵方案，取得了較好的臨床效果。本文通過系統評價此二種不同的聯合用藥促排卵方式，以了解PCOS患者有效的促排卵方法，為臨床用藥提供相對可靠的證據。

資料與方法

一、納入與排除標準

1.研究設計：針對PCOS 不孕患者行LE＋HMG 或CC＋HMG 聯合促排卵的隨機對照研究（RCT）。

2.研究對象：（1）確診的PCOS患者，其診斷標準嚴格按照鹿特丹修正的2003 年標準執行［9］，即滿足以下3項標準中的兩項：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素血癥和（或）高雄激素的臨床表現；③卵巢多囊樣改變：超聲提示一側或雙側卵巢均有≥12個直徑2～9 mm 的卵泡，和（或）卵巢體積≥10ml。排除其他高雄激素病因（如高泌乳素血癥、先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤等）；（2）患者3個月內未使用激素類藥物并且首次行促排卵治療；（3）患者年齡均≤40歲；（4）患者不孕的年限及文獻來源不限。

排除標準：①非隨機對照試驗；②文獻中為聯合促排卵用藥與單一促排卵藥物的比較；③文獻中的研究對象為CC抵抗的PCOS患者或者摻雜有其他原因引起的不孕患者；④重復發表的或文獻質量較差的論文；⑤未提供明確的原始數據或者原始數據不充分者；⑥文獻為綜述或者摘要；⑦失訪率超過20%的研究。

3.干預措施：實驗組采用LE＋HMG（75～150U／d）促排卵，對照組采用CC＋HMG（75～150U／d）促排卵。

4.觀察指標：主要結局指標為周期妊娠率（周期妊娠率＝臨床妊娠周期數／總周期數×100%）；次要結局指標為HMG 用量、HCG 日優勢卵泡個數、流產率（流產率＝流產病例數／總臨床妊娠數）×100%、不良事件發生率［（多胎妊娠率＋OHSS發生率）／總臨床妊娠數］；HCG 日子宮內膜厚度。

二、試驗篩選

中文檢索詞“多囊卵巢綜合征，來曲唑，芳香化酶抑制劑，克羅米芬，人絕經期促性腺激素，meta分析”；英 文 檢 索 詞 為“Polycystic ovary syndrome（PCOS）、letrozole（LE）、aromatase inhibitor、Clomiphene citrate、human menopausal gonadotropin（HMG）、menotropins、meta”。 計 算 機 檢 索Pubmed、The cochrane library、Wanfang、CNKI、VIP、CBM 等中外數據庫，檢索年限不限制。此外，在圖書館手工檢索2010年1月至2015年4月以來的相關雜志（中華婦產科雜志、實用婦產科雜志、中國實用婦科與產科雜志、現代婦產科進展等）并追溯已納入文獻的參考文獻。

由兩名評價者獨立檢索相關文獻并評估研究文獻的質量，有不同看法時雙方協調達成一致，必要時請示上級人員進行相關方面的指導。嚴格按照上述標準，確定本研究的最終納入的文獻。

三、方法質量學評價

Meta分析是在原有研究結果基礎上的再次分析，因此選取高質量的文獻做統計分析非常重要。對納入的研究進行質量評價，采用Cochrane系統手冊5.1.0［10］推薦的RCT 的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險。

四、統計分析

選用RevMan5.3軟件對所納入的研究進行數據的處理與分析。對納入的文獻中周期妊娠率、流產率等以相對危險度（Relative Ratio，RR）作為統計分析量，不良事件發生率以危險差（risk difference，RD）作為統計分析量，HMG 用量、HCG 日優勢卵泡數、HCG 日子宮內膜厚度以加權平均差（standard mean difference，SMD）作為統計分析量，并且分別計算其95%的可信區間（95%CI）（檢驗水平α＝0.05）；P＜0.05表示差異有統計學意義。

利用RevMan5.3 提供的Mantel-Haenszel檢驗法對所納入的研究進行異質性檢驗，以I2表示各文獻之間的異質性。我們一般認為I2在0～40%時表示異質性可以忽略不計，30%～60%時表示存在一定程度的異質性，50%～90%時說明有較明顯的異質性［11］。若異質性檢驗結果無統計學意義且I2≤50%，選用固定效應模型；當異質性檢驗具有統計學意義且I2＞50%時采取隨機效應模型。當納入研究數量足夠時，進行漏斗圖分析觀察是否存在發表偏倚。

結 果

一、檢索結果

初檢獲得648篇相關文獻，剔除重復發表和交叉的文獻、不符合納入標準的文獻，共篩選出6 篇［12，13，14，15，16，17］相關的RCT文獻。6篇納入的文獻均為隨機對照研究，合計共有PCOS病例658例，其中LE＋HMG 組病例數為321例，CC＋HMG組病例數為337例。入選的文獻基本情況見表1。

二、納入研究的質量方法學評價

入選的6 篇文獻中有4 篇提到了隨機分配，2篇分配方式未提及，是否分配隱蔽及采用盲法均不清楚，6篇中均無失訪和退出，均采用了ITT 分析。具體質量評價見表2。

表1 納入研究的文獻基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

三、Meta分析結果

1.不同促排卵方案組HMG 用量：共有2篇文獻［12-13］數據中包含有兩種促排卵方案的HMG 用量，統計分析結果顯示2 個研究異質性較高（P＜0.01，I2＝95%），故采用隨機效應模型進行最終結果分析。結果顯示兩種促排卵方案之間HMG 用量無統計學差異［0.67，95%CI（-0.66，2.00），P＝0.33］（圖1）。

2.HCG 日優勢卵泡數：共有4篇文獻［12-15］數據中有兩種促排卵方案的HCG 日優勢卵泡數，統計分析結果顯示4個研究異質性較高（P＜0.01，I2＝86%），故采用隨機效應模型進行最終結果分析。結果顯示兩種促排卵方案之間HCG 日優勢卵泡數無統計學差異［-0.47，95%CI（-1.01，0.07），P＝0.08］（圖2）。

采用RevMan 5.3軟件自動生成的漏斗圖，可看出4篇納入文獻的數據基本分布在中線的兩側，各文獻間的偏倚不明顯（圖3）。

圖1 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HMG 用量的比較

圖2 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日優勢卵泡數的比較

3.周期妊娠率：各納入文獻中均有兩組周期妊娠率的比較，統計分析結果顯示6個研究異質性較高（P＝0.04，I2＝57%），故采用隨機效應模型進行最終結果分析。結果顯示二組之間周期妊娠率無統計學差異［1.34，95% CI（0.88，2.04），P＝0.17］（圖4）。漏斗圖顯示6篇納入的文獻基本分布在中線的兩側，各文獻間的偏倚不明顯（圖5）。

4.流產率：共有2篇文獻［13-14］數據中包含有兩種促排卵方案的流產率，統計分析結果顯示2個研究具有同質性（P＝0.41，I2＝0%），故采用固定效應模型進行最終結果分析。結果顯示二組之間流產率無統計學差異［-0.11，95%CI（-0.38，0.16），P＝0.43］（圖6）。

圖3 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日優勢卵泡數的漏斗圖

5.不良事件發生率：共有5篇相關文獻［12-15，17］中有兩種促排卵方案不良事件發生率（多胎妊娠率和OHSS發生率之和）的比較，5個研究具有同質性（P＝0.67，I2＝0%），故采用采取固定效應模型進行最終結果分析。結果顯示LE＋HMG 組不良事件發生率較CC＋HMG 組低，差異有統計學意義［-0.05，95%CI（-0.08，-0.01），P＝0.007］（圖7）。漏斗圖顯示5篇納入文獻基本分布在中線的兩側，各文獻間的偏倚不明顯（圖8）。

圖4 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組周期妊娠率的比較

圖5 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組周期妊娠率的漏斗圖

圖6 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組流產率的比較

6.HCG 日子宮內膜厚度：共有5 篇相關文獻［12-16］中有兩種促排卵方案HCG 日子宮內膜厚度的相關數據，統計分析結果顯示5個研究異質性較高（P＜0.01，I2＝94%），故采用隨機效應模型進行最終結果分析。結果顯示二組之間HCG 日子宮內膜厚度無統計學差異［0.75，95%CI（-0.05，1.54），P＝0.07］（圖9）。漏斗圖顯示五篇納入的文獻基本分布在中線的兩側，各文獻間的偏倚不明顯（圖10）。

圖7 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組不良事件發生率比較

圖8 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組不良事件發生率的漏斗圖

圖9 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日子宮內膜厚度的比較

圖10 LE＋HMG 組與CC＋HMG 組HCG 日子宮內膜厚度的漏斗圖

討 論

PCOS在WHO 排卵型障礙分型中屬于II型，其特點為雌激素水平和促性腺激素水平在正常范圍內［18］，但黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）比例失調，其病因繁多，現研究多認為其可能與某些遺傳基因與環境相互作用而引起的下丘腦-垂體-卵巢軸功能的紊亂有關，最終導致卵巢持續不排卵。目前治療手段仍以調節飲食結構、調整月經周期、控制高雄激素血癥、調節胰島素抵抗和促排卵治療為主。

促排卵治療作為有生育要求的患者中的關鍵治療環節，目前國內外主張的首選治療藥物仍為克羅米芬（CC），但其治療后的累積妊娠率較低，并且有20%～30%的患者對其抵抗［5］，這部分患者雖然可經達英-35和二甲雙胍預處理后再進行CC 促排卵，但有一部分患者仍然不能得到很好的療效。對于CC治療失敗的PCOS 患者，在臨床上一般推薦使用二線促排卵藥物HMG，然而HMG 直接作用于卵巢，導致卵巢中的多個卵泡同時發育，增加了患者多胎妊娠及OHSS的發生率，并且HMG 價格相對昂貴，很多患者難以接受。

來曲唑（LE）是第三代芳香化酶抑制，其可以特異、可逆地抑制芳香化酶，阻斷雄激素向雌激素的轉化，使雌激素生成減少，解除雌激素對下丘腦的抑制作用，使FSH、LH 釋放，卵泡募集增加。此外，和CC相比，LE的半衰期短，體內清除快，不抑制雌激素受體，對子宮內膜、宮頸粘液無不良影響。一項最新的系統評價LE 和CC 的隨機對照試驗顯示，LE比CC 有著更高的排卵率和妊娠率，是PCOS患者促排卵治療的較理想的選擇方案之一［5］。但目前關于LE聯合HMG 與CC 聯合HMG 治療PCOS的療效，相關的系統評價相對較少。Jee等［19］的一項非隨機對照試驗研究顯示HCG 日成熟卵泡數在LE＋HMG 組更多，而兩組間臨床妊娠率及HCG日子宮內膜厚度無統計學差異；而劉紅等［12］的研究顯示HCG 日成熟卵泡數在CC＋HMG 組更多。各個研究的結果不相一致。因此本研究搜集LE 和CC分別聯合HMG 治療PCOS的相關文獻，系統評價不同促排卵方式的療效，為臨床用藥提供一定的依據。

在本分析中，兩種促排卵方式在HMG 用量方面無統計學差異，這與章漢旺等［13］的研究結果相一致，而與劉紅等［12］的研究結果相反。考慮到含HMG 用量的相關文獻偏少，文獻中所含的病例數偏低，期待大樣本隨機對照研究進行更進一步的證實。

CC＋HMG 組較LE＋HMG 組HCG 日優勢卵泡數多，但無統計學差異；LE＋HMG 組的周期妊娠率高于CC＋HMG 組，但無統計學差異。顯示LE＋HMG 在臨床妊娠結局上與CC＋HMG 有類似的效果。

Biljan等［20］通過比較LE 促排卵后出生的嬰兒與正常分娩出生的嬰兒后發現，二組總體先天異常發生率無統計學差異，但運動系統和心血管系統異常率在LE促排卵組高于對照組，所以最終認為LE存在潛在的胚胎毒性。但Mitwally等［21］通過不同促排卵方案的對比，發現LE 促排卵在流產率及多胎妊娠率方面低于其他組，他認為尚不能證明LE具有潛在的毒性。在本分析中，LE＋HMG 與CC＋HMG 兩組之間流產率、妊娠率等方面均無統計學差異，亦不支持LE在促排卵中存在潛在的毒性，這可能與LE的半衰期較短，當促排卵妊娠成功后，已基本在體內清除，在胎兒發育時期已無藥理作用。此外，LE＋HMG 與CC＋HMG 相比可顯著降低多胎妊娠及OHSS 等不良事件的發生率，這可能與LE半衰期短，卵泡募集后E2分泌增加，抑制了FSH 的過量釋放，得以使小卵泡閉鎖，保證了單優勢卵泡的生長有關［22］。

在HCG 日子宮內膜厚度方面，LE＋HMG 組子宮內膜厚度較CC＋HMG 組略厚，但差異無統計學意義。LE＋HMG 組HCG 日子宮內膜厚度增加的原因可能為LE 阻礙雄激素向雌激素轉化，雖在卵泡期早期可能會因為雌激素的減少引起子宮內膜暫時性的生長緩慢，但LE 不影響雌激素受體，當其半衰期過后，隨著卵泡的生長，生成的雌激素逐漸增多，對子宮內膜無不良影響［23］。此外有研究顯示，使用LE后，患者的子宮內膜血管供血增多，引起子宮內膜增厚［24-25］，HCG 日較厚的子宮內膜有利于受精卵順利著床。在這一點上，LE＋HMG 相比于CC＋HMG 有一定的優勢。

綜上所述，在臨床上使用LE＋HMG 促排卵與CC＋HMG 有著相似的療效，且在減少不良事件發生率方面有著較明顯的優勢，有一定的臨床應用前景。

本Meta分析納入文獻的質量高低不同，且搜索到的相關文獻數目、周期數偏少。因此，期待進行進一步的嚴謹設計、高質量的大樣本研究，為臨床工作提供更加堅實可靠的證據。

［1］ 中華醫學會婦產科學分會內分泌組.多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識［J］.中華婦產科雜志，2008，43：553-555.

［2］ Homburg R.Clomiphene citrate-end of an era？A mini review［J］.Hum Reprod，2005，20：2043-2051.

［3］ Mohamed FM，Mitwally MD，Robert F.Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate［J］.Fertil Steril，2001，75：305-309.

［4］ Legro RS，Brzyski RG，Diamond MP，et al.Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］.N Engl J Med，2014，371：119-129.

［5］ Franik S，Kremer JA，Nelen WL，et al.Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome：summary of a Cochrane review［J］.Fertil Steril，2015，103：353-355.

［6］ Lu PY，Chen AL，Atkinson EJ，et al.Minimal stimulation achieves pregnancy rates comparable to human menopausal gonadotropins in the treatment of infertility［J］.Fertil Steril，1996，65：583-587.

［7］ Akbari S，AYazi RM，Ayazi RF.Comparing of letrozole versus clomiphene citrate combined with gonadotropins in intrauterine insemination cycles［J］.Iran J Reprod Med，2012，10：29-32.

［8］ Yun BH，Chos SJ，Park JH，et al.Minimal stimulation using gonadotropin combined with clomiphene citrate or letrozole for intrauterine insemination［J］.Yonsei Med J，2015，56：490-496.

［9］ Rotterdam ESHRE／ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod，2004，19：41-47.

［10］ Higgins JP，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Version 5.1.0）［DB／OL］.［cited 2012Jan 5］.Available at：http：／／www.cochrane-handbook.org.

［11］ 劉續保，王素萍.臨床流行病學與循證醫學［M］.第4版.北京：人民衛生出版社，2013：126-132.

［12］ 劉紅，李媛，陳子江，等.人絕經期促性腺激素聯合氯米芬或來曲唑用于多囊卵巢綜合征患者促排卵療效比較［J］.中國婦產科臨床雜志，2008，9：339-342.

［13］ 章漢旺，饒群，艾繼輝，等.來曲唑聯合HMG 對多囊卵巢綜合征 患 者 促 排 卵 的 臨 床 研 究［J］.醫 藥 導 報，2008，27：647-650.

［14］ 黃學惠，廖翌，馬方.兩種促排卵方案在多囊卵巢綜合征不孕患者中的臨床觀察［J］.中國醫藥導報，2009，18：9-11.

［15］ 張王寶.來曲唑聯合人絕經期促性腺激素對多囊卵巢綜合征伴不育的療效觀察［J］.生殖醫學雜志，2010，19：152-153.

［16］ 劉淑芬.97例多囊卵巢綜合征不孕癥患者促排卵治療的臨床觀察［J］.中國醫藥指南，2013，11：270-271.

［17］ 陳鳳群.來曲唑、HMG、曲普瑞林聯合促排卵治療多囊卵巢綜合 征 不 孕 患 者 的 療 效 觀 察［J］.河 北 醫 藥，2015，37：900-901.

［18］ 陳新娜.無排卵性不孕婦女的藥物治療［M］.北京：人民衛生出版社，2006：127.

［19］ Jee BC，Ku SY，Suh CS，et al.Use of letrozole versus clomiphene citrate combined with gonadotropins in intrauterine insemination cycles：a pilot study［J］.Fertil Steril，2006，85：1774-1777.

［20］ Biljan MM，Hemmings R，Brassard N.The outcome of 150 babies following the treatment with letrozole or letrozole and gonadotropins［J］.Fertil Steril，2005，84（suppl 1）：s95.

［21］ Mitwally MF，Casper RF.Single-dose administration of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation［J］.Fertil Steril，2005，81：229-231.

［22］ 徐曉航，張少娣，張翠蓮.來曲唑在促排卵中的有效性和安全性分析［J］.生殖醫學雜志，2014，07：594-598.

［23］ Chaudhuri AR，Chatterjee S.Frozen embryo transfer：the present practice and beyond［J］.J Basic Clin Physiol Pharmacol，2013，24：125-130.

［24］ Fisher SA，Reid RL，Van Vugt DA，et al.A randomized double-blind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women［J］.Fertil Steril，2002，78：280-285.

［25］ 陳小莉，鄭志群，葉琴.兩種劑量來曲唑與克羅米芬對多囊卵巢綜合征患者子宮卵巢血流動力學的影響［J］.生殖與避孕，2011，31：838-842.