新型可膨脹聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥理化性質及生物相容性分析

·基礎研究·

新型可膨脹聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥理化性質及生物相容性分析

譚權昌,雷偉,劉寧,臧淵,王法琪,張揚,趙雄,嚴亞波,吳子祥

作者單位:710032陜西, 第四軍醫大學西京醫院骨科

通信作者:吳子祥wuzixiang@fmmu.edu.cn

【摘要】目的評價一種新型可膨脹聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate,PMMA)骨水泥的理化性質、生物力學特征及其生物相容性。方法以聚丙烯酸(ploy acrylic acid, PAA)改性PMMA研發一種新型具有膨脹特性的骨水泥(expandable bone cement, EBC)以改善PMMA骨水泥(PMMA bone cement, PBC)聚合體積收縮現象。通過測定EBC的膨脹倍率、聚合溫度、面團時間、凝固時間評價EBC的理化性質；壓縮實驗測定EBC的壓縮強度及彈性模量等生物力學的特征。用含有EBC及PBC浸提液的培養基培養成骨細胞,CCK-8測定EBC的細胞毒性作用,評價EBC的生物相容性。結果EBC吸模擬體液24 h平衡后體積膨脹約8.80%。同時EBC的聚合溫度為(51.73±3.64)℃,顯著低于PBC,差異具有統計學意義(P<0.05),且適宜注射的面團時間為(5.06±0.46) min,較PBC顯著延長,差異具有統計學意義(P<0.05),兩者的凝固時間差異無統計學意義(P>0.05)。EBC的壓縮強度為(36.15±11.19) MPa,明顯高于正常椎體松質骨；但彈性模量為(849.26±324.47) MPa,顯著低于PBC (2 148.89±176.13) MPa,差異具有統計學意義(P<0.05)。細胞毒性實驗顯示EBC與PBC相對吸光度分別為1.30±0.11、1.31±0.08,兩者之間差異無統計學意義(P>0.05)。可見與PBC相似,EBC具有較好的生物相容性。結論EBC具有良好的膨脹性能,可有效克服PBC聚合體積收縮的缺陷。EBC聚合溫度較低、面團時間較長,彈性模量較低可降低成形術后鄰近椎體再骨折風險,且生物相容性較好,有望應用于椎體成形術及關節置換術。

【關鍵詞】聚甲基丙烯酸類; 生物相容性材料; 生物力學; 材料試驗

基金項目：國家自然科學基金(81301535；31170913)

作者簡介:譚權昌 (1986—),碩士在讀,醫師

【中圖分類號】R 318.08【文獻標志碼】 A

DOI【】

收稿日期：(2014-11-14)

Physicochemical and biocompatible study on novel expandable bone cementTANQuan-chang,LEIWei,LIUNing,ZANGYuan,WANGFa-qi,ZHANGYang,ZHAOXiong,YANYa-bo,WUZi-xiang.DepartmentofOrthopaedics,XijingHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,Shaanxi,China

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the physicochemical, biomechanical properties and biocompatibility of a novel expandable bone cement. MethodsA novel poly methyl methacrylate (PMMA) based expandable bone cement (EBC) modified with ploy acrylic acid (PAA) was developed to improve the volumetric shrinkage of PMMA bone cement (PBC) because of polymerization. Expansive rate, polymerization temperature, dough time and setting time were investigated versus PBC to evaluate physicochemical properties of EBC. Compressive test was carried out to determine the mechanical property of EBC. Biocompatibility was accessed by evaluating the cytotoxicity of EBC and PBC to the osteoblast which was cultured with medium containing EBC and PBC extraction. ResultsPAA modified EBC achieved approximate 8.80% volumetric expansion after soaked in simulated body fluid (SBF) for 24 h. The polymerization temperature of EBC was (51.73±3.64) ℃, which was significantly lower than PBC (P<0.05). The dough time of EBC was (5.06±0.46) min, and it was longer than PBC (P<0.05), there was no difference of setting time between EBC and PBC (P>0.05). The compressive strength of EBC was (36.15±11.19) Mpa, which was higher than the normal cancellous bone (4.77±0.72) MPa. But the elastic modulus of EBC was significant lower than PBC (849.26±324.47) MPa vs. (2 148.89±176.13) MPa (P<0.05). The relative absorbance of CCK-8 test of PBC and EBC were 1.30±0.11 and 1.31±0.08 respectively, indicated that there was no difference of biocompatibility between EBC and PBC (P>0.05). ConclusionThe novel EBC can overcome the volumetric shrinkage of PBC effectively by volumetric expansion. EBC with lower polymerization temperature and longer dough time than PBC. In addition, the lower elastic modulus of EBC enable it to reduce the risk of adjacent vertebral failure after vertebroplasty, and the good biocompatibility make it an ideal bone substitute material in future vertebroplasty and joint replacement.

【Key words】Polymethacrylic acids; Biocompatible materials; Biomechanics; Materials testing

J Spinal Surg, 2015,13(3):176-181

聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate,PMMA)骨水泥因具備良好的生物相容性和生物力學性能而被廣泛應用于關節置換及椎體成形術中[1-2]。然而有研究發現,PMMA由小分子的甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate,MMA)單體聚合為高分子PMMA過程中會產生3.82%～7.08%的體積收縮[3]。骨水泥體積收縮過程中產生的殘余應力會導致骨水泥界面產生微裂隙,進而影響假體的長期穩定性[4-5]。同時,現有PMMA骨水泥(PMMA bone cement, PBC)在臨床應用中也存在著彈性模量過高、聚合過程急劇放熱,這些缺陷也被認為是導致椎體鄰近節段再骨折[6],神經灼傷[7]甚至骨壞死[8]的主要原因。

本研究將吸水樹脂聚丙烯酸(ploy acrylic acid, PAA)與PBC進行固態共混改性,獲得一種具有自膨脹、較低彈性模量、無急劇放熱過程的新型骨水泥材料,并評估其理化性質、生物力學特性及生物相容性。

1材料與方法

1.1材料制備

1.1.1PAA合成

丙烯酸(Acrylic acid,AA,化學純,天津福晨化學試劑廠),氫氧化鈉(NaOH,分析純,天津永城精細化工公司),N,N-亞甲基雙丙烯酰胺 (N,N-Methylene bisacrylamide,MBA,化學純,天津科密歐化工公司),過硫酸鉀(K2S2O8, 分析純,天津津北精細化工公司)。將NaOH、AA、交聯劑MBA、引發劑K2S2O8依次加入水溶液中,磁力攪拌器混合均勻成透明溶液后注入1 mm微量泵延長管中,75℃條件下聚合反應為直徑1 mm圓柱狀纖維,烘干后制備成2 mm×1 mm的PAA纖維顆粒干燥保存備用。

1.1.2膨脹骨水泥制備及實驗分組

實驗分為PBC組和膨脹骨水泥(expandable bone cement, EBC)組。PBC組即臨床用PMMA骨水泥(Mendec?Spine, 意大利TECRES S.p.A公司),由粉末及藥液組成,每10 g PMMA粉末配比5 mL MMA液體。EBC組含固、液2種組分。其中固體組分將PMMA粉末與PAA顆粒按質量比10∶1制備,每10 g固體組分中含9.09 g PMMA粉末及0.91 g PAA顆粒,液體組分由MMA藥液及3% 羧甲基纖維素(caboxy methyl cellulose, CMC)溶液組成,其中MMA藥液仍為EBC固體中PMMA粉末重量/體積比2∶1(即4.55 mL),3% CMC體積為1/2 PMMA藥液體積(即2.27 mL)。使用時兩者同時加入EBC固體組分中均勻混合。

1.2理化性質測定

1.2.1膨脹倍率

排水法測定PBC及EBC的體積變化。PBC組,電子天平精確稱取1.0 g PMMA粉劑,按照固∶液=2∶1充分混合至面團期后投入100 mL模擬體液(simulated body fluid,SBF)中；EBC組,同上法稱取1.0 g PMMA粉劑后,按上述實驗分組中骨水泥配制比例制備膨脹骨水泥,混合均勻后完全浸入SBF中。間隔30 min,以無水乙醇的體積變化測定PBC組及EBC組的體積變化。膨脹倍率=(吸SBF恒定后體積-初始體積)/初始體積×100%。

1.2.2面團時間

分別將等量的PBC及EBC固、液成分相互混合,當固液劑相互接觸時啟動計時器計時,充分攪拌混合2 min后,戴無粉橡膠手套的手指每間隔15 s重復接觸骨水泥表面,觀察接觸骨水泥后手套表面是否有粘絲狀的纖維形成。每次接觸完畢后,完全去除粘附在手套上的骨水泥。記錄無粉橡膠手套與骨水泥表面清晰分離的時間,此時間即為骨水泥的面團時間[9]。

1.2.3凝固時間及聚合溫度

將PBC組PMMA粉劑15 g,藥液7.5 mL充分攪拌混合均勻4 min后,將骨水泥填入聚四氟乙烯模具中,K型熱電偶溫度計(TASI-8620,特安斯,蘇州特安斯電子有限公司)觀察凝固溫度的變化,固液成分開始接觸混合的同時開始計時,直到溫度達峰并開始下降時停止觀察溫度變化情況。EBC組,固體成分總重量為15 g,按10∶1配比PMMA粉末和AA后,按照比例加入EBC液體組分,同上方法觀察EBC的凝固溫度變化趨勢。記錄測試每個樣本時的環境溫度及樣本凝固的最高溫度。

按ISO5833-2002標準[10],定義凝固時間為tset,作時間-溫度曲線,Curveexpert軟件擬合后求出Tset后根據曲線計算出tset。Tset=(Tmax+Tamb)/2。

1.3生物力學測試

按照ISO5833-2002標準,將EBC及PBC混合均勻至面團期時填入不銹鋼模具中固化1 h后脫模,分別制備成6 mm×12 mm的兩底面相互平行的8個圓柱體標本。將制備成的EBC及PBC標本樣品浸泡在SBF中37℃恒溫24 h后進行壓縮實驗。

制備松質骨力學測試標本：將新鮮人椎體標本(男性3具,女性5具,平均年齡52歲)室溫解凍后,剝離肌肉與結締組織,正側位X線排除畸形、骨折、腫瘤等疾病。分離成單個椎體后,用內徑約6 mm的取樣鉆從椎體上表面垂直鉆入約20 mm后退出取樣鉆,脫出取樣鉆孔內圓柱體標本制備成6 mm×12 mm上下兩底面相互平行的圓柱體松質骨(cacellous bone, CB)標本。將松質骨標本置于SBF中37℃恒溫24 h后進行壓縮實驗。

將上述EBC、PBC、CB圓柱體標本置于力學測試機(SANS-CMT4304, 美國MTS系統公司)的測試臺上,以22 mm/min恒定速率作形變-負載曲線,MTS系統制動記錄力-位移曲線。當材料產生形變或已超過最大屈服點時停止壓縮實驗。將力-位移曲線轉換為應力-應變曲線,用Origin軟件(Origin 7.5,美國OriginLab公司)求得應力-應變曲線直線部分的斜率即為EBC、PBC及CB的彈性模量。

1.4生物相容性

1.4.1成骨細胞培養與鑒定

分離新生SD乳鼠顱骨,制備成2 mm×2 mm的骨片,0.25% Trypsin-EDTA (Hyclone, 美國Thermo公司)消化15 min后血清終止消化。將骨片以間隔5 mm的距離貼附于培養瓶底,5% CO2,37℃培養箱中培養,待細胞鋪滿骨片周圍重疊生長時Trypsin-EDTA消化收集細胞傳代,堿性磷酸酶染色試劑盒(ALP strain kit,上海碧云天公司)鑒定成骨細胞。

1.4.2細胞毒性實驗

細胞活性測定分為EBC組、PBC組、對照組及空白組。將1.4.1項下獲取的成骨細胞消化重懸后按5×103每100 μL接種于96孔板的EBC組、PBC組、對照組的孔內,5%CO2,37℃培養箱中孵育4 h貼壁,棄去培養基,在EBC組及PBC組孔板中加入37℃預熱的EBC及PBC的DMEM(Hyclone, 美國Thermo公司)浸提液培養液。對照組加入DMEM培養液培養成骨細胞。空白組內只加DMEM培養液。

孵育48 h后,EBC、PBC、對照組及空白組內每孔加入10 μL Cell Counting Kit-8(CCK-8,上海七海生物公司)后繼續孵育6 h后,酶標儀450 nm波長處測量各組吸光度。以相對吸光度比較各組之間差異。

1.5統計學處理

2結果

2.1理化性質

EBC及PBC的膨脹倍率、面團時間,凝固時間及聚合溫度見表1。EBC在3.0～4.0 h吸SBF飽和,體積恒定；PBC在固液混合后可以觀察到體積膨脹,但1.0 h后體積又產生收縮變化,直至體積恒定。EBC及PBC的膨脹倍率分別為 8.80%及1.67%,兩者之間差異具有統計學意義(P<0.05)。EBC較PBC的面團時間長,兩者之間差異具有統計學差異(P<0.05),EBC與PBC的凝固時間差異無統計學差異(P>0.05)。EBC聚合溫度較PBC下降約29.6%,兩者聚合溫度之間差異具有統計學差異(P<0.05)。

2.2生物力學

壓縮實驗標本見圖1,PBC、EBC及CB的壓縮強度分別為(95.32±3.80) MPa、(36.15±11.19) MPa、(4.77±0.72) MPa,通過力-位移曲線換算為應力-應變曲線后,Origin軟件線性擬合求應力-應變曲線直線部分的斜率為PBC、EBC、CB的彈性模量分別為(2 148.89±176.13) MPa、(849.26±324.47) MPa、(405.90±105.67) MPa。由圖2可見EBC壓縮強度較PBC組低,兩者之間差異具有統計學意義(P<0.05),但EBC壓縮強度仍顯著高于CB組,兩者之間差異具有統計學意義(P<0.05)。同時,EBC的彈性模量較PBC明顯下降(見圖3),差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.3生物相容性

2.3.1成骨細胞培養與鑒定

貼壁骨片孵育培養7～10 d后,倒置顯微鏡下觀察可見成骨細胞從骨片邊緣爬出,細胞呈梭形、星形平鋪及重疊生長,胞體形態較大,細胞核位于胞漿中間或偏于胞漿一側。堿性磷酸酶染色可見胞漿中有濃染的不溶性的藍紫色顆粒(見圖4)。

表1EBC及PBC的理化性質

Tab.1 Physicochemical property of EBC and PBC

組別Groups膨脹倍率/(%)Expansiverate/(%)面團時間/minDoughtime/min凝固時間/minSettingtime/min聚合溫度/(℃)Polymerizationtemperature/(℃)PBC組PBCgroup1.67±1.164.50±0.2714.39±1.07*73.53±9.50EBCEBCgroup8.80±0.105.06±0.4615.33±1.1651.73±3.64

注：*n=7,因PBC組中有1個離群值

Note：*n=7, Because of an outlier in PBC group

圖1PBC、 EBC及CB壓縮實驗標本

Fig.1Samples of PBC, EBC and CB for compressive test

圖2PBC、EBC及CB的壓縮強度

Fig.2Compressive strength of PBC, EBC and CB

圖3PBC、EBC及CB的彈性模量

Fig.3Elastic modulus of PBC, EBC and CB

圖4成骨細胞堿性磷酸酶染色 (×10)

Fig.4Alkali phosphatase stain of osteoblast (×10)

2.3.2細胞毒性實驗

毒性實驗結果見圖5。用含有EBC及PBC浸提液的DMEM培養基培養成骨細胞48 h后,EBC組及PBC組、對照組的相對吸光度分別為1.30±0.11、1.31±0.08及1.69±0.18,EBC及PBC 2組間相對吸光度差異無統計學意義(P>0.05),但EBC組與PBC組的細胞活性均低于對照組,由此可見,EBC與PBC骨水泥對細胞的生長無差異,但與對照組比較,兩者均對細胞生長有一定的影響。

圖5CCK-8檢測成骨細胞相對吸光度

Fig.5Relative absorbance of osteoblast tested with CCK-8

3討論

PBC是椎體成形術中常用骨替代材料,但有研究表明,在凝固過程中其會產生體積收縮的現象[3-5,11-12]。Kinzl等[5]發現PBC強化椎體后體積收縮使骨水泥與骨之間產生殘余應力導致骨-水泥界面產生微裂,使骨水泥-骨復合體的初始剛度下降進而影響PBC強化椎體的力學穩定性。Orr等[13]發現由于骨水泥的體積收縮產生的殘余應力導致水泥-假體界面及水泥-骨界面裂隙產生,成為假體松動的一個重要因素,該研究與Kinzl等[3]的研究相似。因此,改善PBC體積收縮對骨水泥型假體的穩定性及椎體成形術的遠期效果具有重要的影響。

PAA為一種交聯狀的高分子丙烯酸類水凝膠吸水樹脂,其三維網狀分子結構及所含有的親水基團使PAA具有獨特的吸水膨脹及保水性能[14-16]。同時,PAA也具備較好的生物相容性而作為載藥系統廣泛應用于藥物制備的研究領域[17-18]。因此本研究應用PAA改性PBC,在PAA發揮自身膨脹功能的同時,避免增加骨水泥的毒性作用。將PBC粉劑與PAA 以10∶1的重量比通過物理共混的方法改性的膨脹骨水泥在SBF中吸液平衡后能夠實現約8.80%的體積膨脹,說明PAA均勻共混后能夠保留有效的吸水膨脹的性能達到改善PBC體積收縮的目的。

面團時間、凝固時間及凝固溫度是決定骨水泥性能重要的物理性質。面團時間越長,骨水泥的可操作時間越長[18],ISO5833-2002標準[10]將面團時間>5 min定義為可注射骨水泥。Abd等[9]用生物玻璃改性PBC后,發現隨著加入生物玻璃比例越大,改性骨水泥的面團時間越短。但在本實驗中,加入PAA顆粒改性的EBC的面團時間較PBC長,達到5.06 min,滿足可注射骨水泥的標準,這可能與其中加入了提高EBC可注射性的3% CMC有關,但還有待進一步的實驗證實。凝固時間是決定骨水泥在術中可操作性的另一個重要因素,理想的骨水泥的凝固時間為10～15 min[19],骨水泥的凝固時間過長會增加骨水泥在術中使用的不便[9]。雖然EBC中共混了PAA,但實驗中測得的EBC的凝固時間與PBC沒有差異,這可能因為EBC中PMMA∶AA的比例仍然與PBC中兩者的比例是一致的。PBC聚合放熱導致局部高溫會使周圍組織熱損傷,也是骨水泥在臨床應用中難以克服的一個缺陷[20-21]。有研究發現,改性骨水泥的凝固溫度與加入的改性物質及固/液比例有關，液體成分MMA越少,反應的凝固溫度越低[9,22]。與Kim等[23]以羥基磷灰石改性PMMA的骨水泥凝固溫度的趨勢相似,加入PAA改性的EBC的凝固溫度低于PBC。另外,本實驗得出的凝固溫度越低面團時間越長的結果與Castaldini等[22]研究結果一致。

PBC較好的生物力學強度是其廣泛應用于臨床的因素之一,但在椎體成形術中,PBC因彈性模量過高而導致應力集中一直被認為是導致鄰近椎體產生再次骨折的重要因素[24-27]。與PMMA加入羥基磷灰石[23]、聚丙烯酸丁酯納米顆粒[28]等外源性物質改性的骨水泥壓縮強度和彈性模量的變化趨勢相似,EBC的壓縮強度及彈性模量均較PBC顯著降低,但EBC的壓縮強度仍然高于松質骨的壓縮強度,保證了EBC能夠有效地發揮力學支撐的作用,其較低的彈性模型能夠有效地避免椎體應力集中,從而降低鄰近節段再次骨折的風險。

生物相容性是材料可應用于臨床的前提條件。雖然MMA游離單體具有一定的細胞毒性[29-30],PBC在臨床的廣泛應用證實其具有較好的生物相容性[31]。用含有PBC與EBC浸提液的培養液培養成骨細胞48 h后,兩者之間的細胞活性沒有差異,說明EBC具有較好的生物相容性。但是,值得注意的是2組的細胞活性均較對照組低,可能與未聚合的MMA單體游離入培養基中有關,這也進一步說明了PAA不影響細胞活性。

綜上所述,EBC不僅消除了PBC聚合收縮的缺陷,還具有更佳的面團時間,同時降低了骨水泥凝固聚合溫度,能有效減輕水泥聚合時對周圍組織的熱損傷。在保證力學支撐強度的同時,EBC彈性模量更加接近人體松質骨,減少了椎體強化中鄰近椎體再次骨折的風險,有希望應用于未來椎體成形及關節置換手術中。

參 考 文 獻

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(本文編輯張建芬)

·消息·

“第三屆全國頸椎外科學術會議”通知

由中國康復醫學會脊柱脊髓專業委員會頸椎外科研究學會、北京大學第三醫院、強生(上海)醫療器材有限公司舉辦的“第三屆全國頸椎外科學術會議(頸椎退變專題)”將于2015年6月27～28日在北京市遠望樓賓館召開。

屆時，國內脊柱外科領域知名專家將聚首北京，通過中心發言、焦點論壇(設正方、反方)、主題發言、疑難病例討論、優秀論文評選等形式與大家一起分享臨床工作遇到的一些實際問題。會議還將邀請著名國際頸椎外科專家帶來國際上頸椎外科領域的最新進展。會議同時增設微信互動環節，每位代表均有機會與國內外知名專家進行面對面交流。頸椎外科研究學會秉承“嚴謹學術作風，堅持密切結合臨床，反映最新學術動態”的辦會宗旨。相信通過本次頸椎外科學術會議的成功舉辦，一定會促進其成為國內知名的學術會議品牌，為廣大脊柱外科醫師提供先進、高端的學術交流平臺。

再次衷心感謝全國各地同仁的支持，并誠邀您的參與，讓我們共享此次學術盛宴！

會議時間：2015年6月26日報到，2015年6月27～28日學習班

會議地點：北京市北三環中路57號 北京遠望樓賓館

注冊費： 2015年6月1日前注冊1000元/人(以匯款時間為準)；現場注冊1200元/人

郵局匯款：北京大學第三醫院骨科(北京市海淀區花園北路49號，100191)張振會收

銀行匯款： 開戶單位 北京大學第三醫院; 開戶銀行 北京銀行學知支行; 賬號 010903757001201090230-52

聯系人：張振會 15611908821； 李艷琴 15611963392; E-mail Cervical-section@126.com