2型糖尿病患者骨代謝指標的影響因素

2型糖尿病患者骨代謝指標的影響因素

劉靖芳湯旭磊成建國楊曉梅王麗君王巖

(蘭州大學第一醫院內分泌科，甘肅蘭州730000)

摘要〔〕目的探討老年2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制情況、胰島素抵抗(IR)、血脂等因素對骨代謝指標的影響。方法選擇老年T2DM患者305例，根據糖化血紅蛋白(HbA1c)水平分為Ⅰ組(HbA1c<8%)和Ⅱ組(HbA1c≥8%)。酶聯免疫法測定血清骨鈣素(OC)、25-羥基-維生素D(25-OH-vitD)和骨型堿性磷酸酶(AKP)水平，分析患者的體重指數(BMI)、T2DM病程、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、空腹胰島素敏感指數(ISI)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血鈣和血磷等對骨代謝指標的影響。結果①Ⅱ組患者OC和25-OH-vitD水平顯著低于Ⅰ組患者，骨型AKP、血鈣和血磷水平無統計學差異；②IR組患者OC和25-OH-vitD水平顯著低于非IR組患者，骨型AKP、血鈣和血磷水平兩組間無統計學差異；③OC與血磷、HDL-C、年齡顯著正相關(r=0.123,P=0.030;r=0.127,P=0.027;r=0.112,P=0.05)，與TG、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR負相關(r=-0.141,P=0.013;r=-0.171,P=0.002;r=-0.186,P=0.001;r=-0.257,P<0.001;r=-0.164,P=0.005)。骨型AKP與血鈣、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR顯著正相關(r=0.124，P=0.030；r=0.148,P=0.01;r=0.128,P=0.029;r=0.173,P=0.003;r=0.134,P=0.023)，與ISI負相關(r=-0.135,P=0.022)。25-OH-vitD與血鈣顯著正相關(r=0.142，P=0.013)，與BMI、HbA1c、HOMA-IR負相關(r=-0.12,P=0.035;r=-0.133,P=0.020;r=-0.113 P=0.048)。④多元逐步回歸分析顯示：血磷與OC獨立正相關(β=0.137,P=0.028)，TG、HbA1c與OC獨立負相關(β=-0.187,P=0.032；β=-0.176,P=0.044)。血鈣與25-OH-vitD獨立正相關(β=0.134,P=0.039)。結論老年DM患者骨代謝情況與機體血糖控制情況、IR程度和血脂水平密切相關。強化血糖控制，減輕IR，調節血脂紊亂，可能有助于降低老年DM患者骨質疏松的發生。

關鍵詞〔〕2型糖尿病；骨質疏松；骨鈣素；25-羥基-維生素D;骨型堿性磷酸酶

中圖分類號〔〕R587.1〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：劉靖芳(1970-)，女，博士，副主任醫師，主要從事糖尿病慢性并發癥發病機制研究。

最新調查顯示，我國的糖尿病(DM)患者達到了9 240萬，目前全球約有DM患者2.85億，預計2030年全球DM患者將達到4.38億〔1〕。DM性骨病是2型糖尿病(T2DM)常見的并發癥之一，尤其常見于老年T2DM患者，其發病機制以成骨細胞功能障礙為主要特征。本文分析老年T2DM患者3種骨代謝指標：血清骨鈣素(OC)、骨型堿性磷酸酶(AKP)、25-羥基-維生素D(25-OH-vitD)，探討中老年T2DM患者血糖控制情況、胰島素抵抗(IR)、血脂水平等因素對上述骨代謝指標的影響。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2012年9月至2013年2月在我院內分泌科住院的T2DM患者305例，年齡≥50歲，平均年齡(61.61±8.10)歲。其中男165例，平均年齡(60.87±7.89)歲，女140例，平均年齡(62.49±8.27)歲。DM的診斷根據1999年世界衛生組織(WHO)標準，DM病程6個月～25年。所有患者均無明顯肝、腎功能異常；無風濕病、甲亢、甲旁亢、骨轉移癌等影響鈣磷代謝的疾病；未使用糖皮質激素、維生素D、鈣劑等藥物。女性均為絕經期患者。根據糖化血紅蛋白(HbA1c)水平將305例T2DM患者分為兩組，Ⅰ組：HbA1c<8%；Ⅱ組：HbA1c≥8%。

1.2方法統計入選患者的年齡、性別、體重指數(BMI)、DM病程。葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(P2PG)。化學發光法測定空腹胰島素(FINS)水平。血鈣、血磷、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)均由全自動生化分析儀測定。糖化血紅蛋白(HbA1c)測定采用高壓液相色譜法。血清OC、25-OH-vitD和骨型AKP采用酶聯免疫法測定(北京榮志海達生物科技有限公司),批內CV<6.5%,批間CV<6.4%。

1.3指標評估①IR程度：采用穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評估〔2〕，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-IR≥2.69判為IR。②空腹胰島素敏感指數(ISI)〔3〕：ISI=1/FINS×FPG。

1.4統計學方法采用SPSS13.0軟件進行t檢驗。變量之間的相關性采用Pearson相關性分析和多元逐步回歸分析。

2結果

2.1血糖控制情況對骨代謝指標的影響見表1。Ⅰ組與Ⅱ組患者在年齡、性別、BMI、DM病程上無統計學差異(P>0.05)。Ⅱ組患者HbA1c、FPG、P2PG、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR水平顯著高于Ⅰ組患者；ISI水平低于Ⅰ組患者(P均<0.05)。Ⅱ組患者OC、25-OH-vitD水平顯著低于Ⅰ組患者(P均<0.05)；骨型AKP、HDL-C、血鈣和血磷水平兩組間無統計學差異(P均>0.05)。

表1　T2DM患者血糖控制情況與骨代謝指標比較( ± s)

2.2IR對骨代謝指標的影響根據HOMA-IR水平將305例T2DM患者分為兩組，非IR組：HOMA-IR<2.69%；IR組：HOMA-IR≥2.69。IR與非IR組患者在年齡、性別、DM病程、TC、HDL-C、LDL-C水平上無統計學差異(P>0.05)。IR組患者BMI、TG、HbA1c、FPG、P2PG、HOMA-IR水平顯著高于非IR組患者(P均<0.05)；ISI水平低于非IR組患者(P均<0.05)。IR組患者OC和25-OH-vitD水平顯著低于非IR組患者；骨型AKP、血磷、血鈣水平兩組間無統計學差異(P均>0.05)。見表2。

表2　T2DM患者胰島素抵抗對骨代謝指標的影響( ± s)

2.3相關性分析

2.3.1Pearson相關性分析OC與血磷、HDL-C、年齡正相關(r=0.123,P=0.030;r=0.127,P=0.027;r=0.112,P=0.05)，與TG、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR負相關(r=-0.141,P=0.013;r=-0.171,P=0.002;r=-0.186,P=0.001;r=-0.257,P<0.001;r=-0.164,P=0.005)。

骨型AKP與血鈣、FPG、P2PG、HbA1c、HOMA-IR正相關(r=0.124，P=0.030；r=0.148,P=0.01;r=0.128,P=0.029;r=0.173,P=0.003;r=0.134,P=0.023)，與ISI負相關(r=-0.135,P=0.022)。25-OH-vitD與血鈣正相關(r=0.142，P=0.013)，與BMI、HbA1c、HOMA-IR負相關(r=-0.12,P=0.035;r=-0.133,P=0.020;r=-0.113，P=0.048)。

2.3.2多元逐步回歸分析見表3。分別以OC、25-OH-vitD、骨型AKP作為因變量，年齡、BMI、DM病程、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、P2PG、HbA1c、血鈣、血磷、HOMA-IR、ISI為自變量，多元逐步回歸分析顯示：血磷與OC獨立正相關，TG、HbA1c與OC獨立負相關。血鈣與25-OH-vitD獨立正相關(β=0.134,P=0.039)；未發現與骨型AKP獨立相關的變量。

表3　OC與各變量多元逐步回歸分析結果

3討論

OC是由成骨細胞產生和分泌的一種非膠原蛋白，其主要作用是維持骨的礦化速率，直接反映骨組織轉化率及全身骨骼代謝活動。據報道T2DM患者OC水平明顯低于血糖正常者及糖耐量降低者〔4〕，其機制可能是胰島素可促進1，25(OH)2-VitD3的合成，而后者有促進成骨細胞合成及分泌OC作用，DM患者胰島素減少，因此導致OC減少。另外，DM患者因胰島素不足對成骨細胞上的胰島素受體作用減弱，影響成骨細胞對氨基酸、核酸、膠原纖維等的攝取，使其合成分泌OC減少〔5〕。

本研究顯示血糖控制差的T2DM患者OC水平顯著低于血糖控制較好的T2DM患者，且OC濃度與FPG、P2PG、HbA1c負相關，該結論與國外研究結果基本相似〔6〕。據報道OC處于最高四分位值的DM患者其FBG及HbA1c水平較OC處于低四分位值者理想。另一項在老年人中的研究發現，在校正了血清胰島素及血脂對血糖的影響后，多元線性回歸分析表明血清OC是血糖的獨立負性預測因子〔7〕。OC對血糖代謝影響的機制尚不十分明確，目前多認為OC可通過促進胰島β細胞增殖、增加胰島素分泌和增加機體對胰島素的敏感性來影響血糖代謝〔8〕。Winhofer等〔9〕報道T2DM患者早期階段血清OC與HOMA-IR呈負相關，與HOMA-β呈正相關，隨著DM病程的延長，胰島β細胞功能受損伴IR嚴重，OC代償機制將不能得到有效發揮。本文結果同樣提示，ISI與血清OC水平負相關，IR患者血清OC水平低于非IR患者。

脂質代謝紊亂與骨質疏松存在一定的關系，各種原因導致的骨質疏松和骨量減少常伴發脂質代謝紊亂的相關疾病。本研究發現老年2型DM患者OC水平與HDL-C正相關，與TG顯著負相關，而且TG是OC濃度的主要決定因素之一。這可能與脂代謝紊亂時,膽固醇合成增多,其合成途徑的中間產物甲羥戊酸增多,增多的甲羥戊酸能夠抑制骨鈣素mRNA 的表達有關。OC與TG之間的這種負相關趨勢提示要減少骨質疏松的發病率,應注意控制血脂水平。

維生素D是一種脂溶性維生素，主要作用是調節鈣和磷的正常血液水平，維持骨正常的礦化代謝。本研究結果提示維生素D水平較低的人群，FPG、P2hPG、HbA1c有升高的趨勢，IR程度有增加的趨勢。而且血鈣濃度是決定血清25-OH-vitD水平的主要因素。

維生素D對DM的影響可能主要通過以下兩個方面：①1,25(OH)2-VitD與可胰島β細胞內的維生素D受體結合，使一些基因的表達受到影響，從而影響胰島β細胞的功能；②胰島素的分泌是一個鈣依賴的過程，所以鈣內流的改變可以影響胰島β細胞的分泌功能。維生素D可以調節血清鈣水平，故而影響胰島素的分泌。維生素D缺乏可以加重DM患者的IR和使胰島素分泌受影響〔10〕。Lee等〔11〕報道維生素D可抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ的表達，抑制3T3-L1前脂肪細胞向脂肪細胞分化從而發揮其抗脂肪形成作用，減輕外周組織的IR。另外，維生素D缺乏的IR人群，給予補充維生素D治療，可增加機體組織對胰島素敏感性〔12〕,這與本研究結果一致。

骨型AKP存在于成骨細胞，是骨礦化過程的重要催化劑。本研究中血糖控制較差的患者、IR的患者較血糖控制較好的患者、非IR的患者骨型AKP的改變不明顯，提示OC與骨型AKP雖然均由成骨細胞產生，但它們分別反映成骨細胞功能的不同方面，同時由于分子量、降解途徑不同，因此，兩者的改變也不一定平行。

總之，本研究結果表明，DM患者骨代謝指標與機體血糖控制情況、IR程度和血脂水平相關，尤其與OC和25-OH-vitD密切相關，因此，強化血糖控制，減輕IR，調節血脂紊亂，可能有助于降低DM患者骨質疏松的發生。

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〔2013-12-23修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)