兒童熱性驚厥血清神經元特異性烯醇化酶變化及其臨床意義研究

陳昭儀，范聯，招順萬，林業輝，周杏，陳進喜，陳國華

（佛山市婦幼保健院，廣東528000）

兒童熱性驚厥血清神經元特異性烯醇化酶變化及其臨床意義研究

陳昭儀，范聯，招順萬，林業輝，周杏，陳進喜，陳國華

（佛山市婦幼保健院，廣東528000）

目的探討神經元特異性烯醇化酶（NSE）在熱性驚厥（FS）患兒的變化及其臨床意義。方法根據驚厥發作次數、驚厥持續時間等將研究對象分為FS組（單純FS、發作1次、抽搐時間小于15 min）、FS1組（復雜FS、發作2次、每次抽搐時間小于15 min）、FS2組（復雜FS、發作1次、抽搐時間大于15 min）和對照組，各50例。采用放射免疫分析法檢測各組患兒血清NSE水平。結果FS組患兒發作第1天及第7天血清NSE水平[分別為（15.16±1.68）、（14.96±1.65）ng/mL]與對照組[分別為（15.00±1.88）、（14.82±1.46）ng/mL]比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；FS1、FS2組患兒發作第1天血清NSE水平[分別為（19.90±3.63）、（27.44±9.34）ng/mL]明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；FS2組患兒發作第1天血清NSE水平[（27.44±9.34）ng/mL]較FS1組[（19.90±3.63）ng/mL]高，差異有統計學意義（P＜0.05）；FS2組患兒發作第7天血清NSE水平[（16.61±3.32）ng/ml]仍高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論單純FS發作后血清NSE水平正常，但不能完全排除腦神經元損傷，復雜FS發作后有明顯腦神經元損傷，長程發作較反復短時間發作神經元損傷更重。

磷酸丙酮酸水合酶；驚厥，發熱性；兒童

熱性驚厥（febrile seizure，FS）是兒童時期最常見驚厥性疾病，也是兒科急診最常見急癥之一，主要好發于4個月至3歲兒童，7歲后很少發作，在體溫上升期（38.5℃以上）出現驚厥，未伴中樞神經系統感染或其他可導致驚厥的疾病，根據驚厥發作特點分為單純FS及復雜FS[1-2]。FS發作時間短，驚厥緩解后往往不遺留異常神經系統體征，因此，以往觀點認為，FS是一種良性、自限性疾病，但近年來越來越多的學者認識到該病可能會引起暫時性或不可逆性腦損傷，Meric等[3]和屈洪艷等[4]臨床研究顯示，神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是一種容易檢測、有高度特異性且穩定性強的腦損傷標志物，NSE釋放量與神經元死亡量呈正相關，血清NSE水平的改變可反映中樞神經系統受損程度。本研究監測了FS患兒血清NSE水平變化，旨在探討FS患兒腦損傷程度，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2012年10月1日至2014年9月1日本院兒科住院患兒200例作為研究對象，年齡6個月至7歲。診斷標準根據醫學會兒科分會小兒神經組1983年提出的《關于高熱驚厥診斷及治療的建議》。（1）單純FS：①首次發病年齡4個月至3歲，最后復發年齡不超過7歲；②體溫38.5℃以上；③驚厥呈全身性抽搐，伴短暫意識喪失，持續時間不超過15 min，發作后很快清醒；④無中樞神經系統感染及其他腦損傷；⑤可伴呼吸、消化系統急性感染；（2）復雜FS：符合FS診斷標準，并具備以下任何一條者即可診斷：①發作形式有部分性發作；②起病24 h內復發1次或多次；③驚厥持續時間大于15 min。根據驚厥發作次數、驚厥持續時間等分為四組：（1）對照組為非神經系統疾病患兒；（2）FS組為單純FS、發作1次、抽搐時間小于或等于15 min患兒；（3）FS1組為復雜FS、發作2次、每次抽搐時間小于或等于15 min患兒；（4）FS2組為復雜FS、發作1次、抽搐時間大于15min患兒。200例患兒中皰疹性咽峽炎46例（23.0%），幼兒急疹31例（15.5%），急性咽炎45例（22.5%），急性化膿性扁桃體炎23例（11.5%），急性支氣管炎30例（15.0%），支氣管肺炎25例（12.5%）。各組患兒年齡及性別構成比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組患兒年齡及性別構成比（n）

1.2 方法

1.2.1 血液標本的收集各組分別于驚厥發作第1、7天經靜脈穿刺采血4 mL，置于無熱源及內毒素試管中，靜置10 min后3 000 r/min離心10 min分離血清。

1.2.2 檢驗方法采用放射免疫分析法，樣品中NSE與包被球上NSE抗體結合，再與125I-抗-NSE結合，形成免疫復合物，用放射免疫計數方法測定包被球每分鐘計數值，即可檢測樣品中NSE水平。

1.3 統計學處理應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；各組年齡和性別構成比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

FS組患兒發作第1、7天血清NSE水平與對照組比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；FS1、FS2組患兒發作第1天血清NSE水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；FS1組患兒發作第1天血清NSE水平較FS2組低，差異有統計學意義（P＜0.05）；FS2組患兒發作第7天血清NSE水平仍高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組患兒發作第1、7天血清NSE水平比較（±s，ng/mL）

表2 各組患兒發作第1、7天血清NSE水平比較（±s，ng/mL）

注：與對照組同時間點比較，aP＜0.05；與FS1組同時間點比較，bP＜0.05。

組別對照組FS組FS1組FS2組n 發作第1天發作第7天50 50 50 50 15.00±1.88 15.16±1.68a19.90±3.63a27.44±9.34ab14.82±1.46 14.96±1.65 14.93±1.97 16.61±3.32a

3 討論

烯醇化酶（enolase）是參與糖酵解的關鍵酶，又稱為2-磷酸甘油酸水解酶，在糖酵解途徑中將2-磷酸甘油酸轉化為磷酸烯醇式丙酮酸，烯醇化酶以二聚體形式存在，由免疫性質不同的3個亞單位α、β、γ亞基以二聚體形式組成αα、ββ、γγ、αγ、αβ 5種同工酶，其中γγ型特異存在于神經元和神經內分泌細胞中，腦膠質細胞核其他神經組織不含該酶，故稱為NSE[5]。NSE相對分子質量為7.8×104，理化性質穩定，受外界影響較小，占大腦組織全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%，在健康者腦組織中水平最高，健康者體液中水平低，腦損傷時神經細胞崩解，血腦脊液屏障破壞，該酶進入腦脊液和血液中，致血清水平升高，故血清NSE水平改變可反映中樞神經系統受損程度[6]。

本研究結果顯示，FS組患兒發作第1、7天血清NSE水平[分別為（15.16±1.68）、（14.96±1.65）ng/mL]與對照組[分別為（15.00±1.88）、（14.82±1.46）ng/mL]比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；提示單純FS患兒腦細胞損傷小，與國內一些研究結果有所不同[7-8]，但國外學者均認為，創傷、卒中、缺氧、驚厥等各種原因造成的腦神經元損傷，NSE首先進入腦脊液，隨著血腦脊液屏障和腦腦脊液屏障的改變，釋放入血，其水平升高與損傷時間有關[9]。單純FS患兒抽搐時間短，缺氧時間短，神經元損傷相對小，血腦脊液屏障改變不大，可能是FS組患兒血清NSE水平與對照組無差異的原因，但不能完全排除單純FS患兒無腦損傷，單純FS引起腦損傷較小，檢測NSE可能不是其靈敏指標。

復雜FS患兒血清NSE水平較高可能與驚厥產生腦損傷的原理有關，FS引起腦損傷的機制較復雜，目前尚未完全闡明，綜合各方面研究，目前認為其發病機制可能與以下方面有關：（1）低氧血癥，驚厥可有嚴重換氣不足及呼吸暫停，導致機體缺氧和二氧化碳潴留、腦血流量下降，導致腦部缺血、缺氧。（2）能量和代謝異常，發熱時機體代謝率增加，驚厥時機體耗能加大，FS可能導致解偶聯蛋白表達增多，使線粒體腺苷三磷酸（adenosine triphosphoric acid，ATP）生成減少，影響了線粒體能量儲備功能，大腦能量供給缺乏[10]；腦細胞代謝率改變，細胞膜鈉、鈣泵功能下調，使Na+、Ca2+進入細胞內，造成細胞源性腦水腫和細胞膜蛋白質、脂質破壞，使細胞腫脹死亡；Ca2+還可進入腦小動脈內壁，引起腦動脈痙攣加重腦細胞缺氧缺血性損傷，導致腦組織發生不可逆的損害[11]，進而導致腦損傷。（3）神經介質介導，在FS時許多神經介質參與了驚厥性腦損傷的發病過程，白介素-1、興奮性氨基酸、γ氨基丁酸、一氧化氮、一氧化碳、硫化氫等氣體信號分子和Zn2+是參與驚厥性腦損傷發病過程的重要介質，驚厥發生時大腦氧和能量缺乏使興奮性神經介質被誘導表達而抑制性神經介質被抑制，大腦興奮-抑制平衡的自穩態被破壞，神經元正常突觸成分病理性擴展，出現神經元變性、壞死、丟失和再生性發芽等病理損傷[10]。閆秀梅等[12]動物實驗提示，FS可導致發育期大鼠腦損傷，并主要表現為神經元凋亡與壞死2種形式，驚厥持續時間越長，腦缺氧越嚴重，神經元凋亡與壞死也與腦缺氧時間呈正相關，從而使復雜FS患兒血清NSE水平明顯增加；本研究還發現，持續長時間的驚厥比反復多次短時間驚厥患兒血清NSE水平更高，而且持續時間更長，可能與缺氧預適應有關。1990年有學者首次發現了短暫腦缺血顯著增強海馬神經元對以后嚴重缺血的耐受能力，近年來，吳穹等[13]和陳麗[14]的研究也支持這一結論，提示復雜FS可能在首次驚厥產生短時間的缺氧后再次發生驚厥時大腦神經元對缺氧耐受能力有所增強，從而使神經元細胞破壞較輕，血清NSE水平相對較低，當然，在本研究中FS患兒驚厥發作次數均未超過2次，所以，如果驚厥頻率在3次以上者血清NSE水平如何尚不清楚，有待于進一步研究。

本研究未檢測腦脊液NSE水平，但有研究發現，無論是癲癇還是FS患兒血清NSE水平均明顯高于腦脊液NSE水平，而且二者有很強的相關性，因小兒腰穿技術難度大，家長難以接受，故建議從臨床實際出發，可以單純檢查血清NSE來評估FS患兒腦損傷情況[15]。

綜上所述，FS組患兒血清NSE水平與對照組無明顯差異，但并不能完全證明其未產生神經元損傷，復雜FS患兒血清NES水平明顯升高，提示存在神經元損傷，這些均提醒醫護人員對FS患兒不能掉以輕心，可根據血清NSE水平評估患兒預后，注意隨訪觀察患兒，包括智力、行為、學習能力等，并及早進行干預，降低FS后遺癥發生率。

[1]吳希如，林慶.小兒神經系統疾病基礎與臨床[M].2版.北京：人民衛生出版社，2009：576-588.

[2]沈曉明，王衛平.兒科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008：400-402.

[3]Meric E，Gunduz A，Turedi S，et al.The prognostic value of Neuron specific enolase in head trauma patients[J].J Emerg Med，2010，38（3）：297-301.

[4]屈洪艷，彭翔，蔡潤.顱腦損傷患者血清NSE的含量變化及臨床意義[J].中國臨床神經外科雜志，2007，12（12）：734-735.

[5]Gelderblom M，Daehn T，Schattling B，et al.Plasma levels of neuron specific enolase quantify the extent of neuronal injury in murine models of ischemic stroke and multiple sclerosis[J].Neurobiol Dis，2013，59：177-182.

[6]魏風，陳儉.神經元特異性烯醇化酶在顱腦損傷中的研究進展[J].醫學綜述，2012，18（1）：13-15.

[7]馮俊杰，楊素紅，林越仙.熱性驚厥患兒血清神經元特異性烯醇化酶檢測分析[J].中國婦幼保健，2012，27（29）：4574-4575.

[8]李光乾，林忠東，葉秀云，等.熱性驚厥患兒血清和腦脊液神經元特異性烯醇化酶、S-100β蛋白及髓鞘堿性蛋白的測定[J].中華神經科雜志，2004，37（4）：376-378.

[9]陳瑯，陳巧彬，楊芳，等.熱性驚厥患兒血清神經元特異性烯醇化酶與腦損傷的關系[J].實用兒科臨床雜志，2006，21（12）：768.

[10]姜葉潔.熱性驚厥腦損傷的研究進展[J].中國實用醫藥，2008，3（28）：183-185.

[11]翟淑萍，余紅輝，卜簡玲，等.小兒熱驚厥對中樞神經系統的損傷[J].世界臨床藥物，2008，29（4）：249-251.

[12]閆秀梅，李光乾.高熱驚厥大鼠腦病理變化及超微結構的實驗研究[J].溫州醫學院學報，2008，38（4）：333-336.

[13]吳穹，齊杰，劉偉力，等.間歇性低壓缺氧預處理對大鼠全腦缺血/再注后海馬神經元的保護作用[J].青海醫學院學報，2012，33（1）：16-22.

[14]陳麗.缺氧預適應對體外培養神經元神經保護作用的實驗研究[D].長春：吉林大學，2014.

[15]施旭來，胡鴻文，李光乾，等.癲癇和熱性驚厥患兒血清及腦脊液神經元特異性烯醇化酶測定的臨床意義[J].臨床兒科雜志，2004，22（2）：97-98.

讀者·作者·編者

本刊歡迎各類基金課題論文

為了更快地傳播、交流醫學科學技術領域的新成果、新技術，本刊特別歡迎各類基金課題論文，基金課題論文包括國家自然科學基金、國家各部委及各省、市、自治區的各種基金課題所產生的論文。本刊將以優惠價格，優先安排發表，鼓勵基金課題作者踴躍投稿。基金項目需寫明基金名稱及編號，并附單位證明，否則無效。

本刊編輯部

Clinic significance of serum neuron specific enolase change of children with febrile seizure

Chen Zhaoyi，Fan Lian，Zhao Shunwan，Lin Yehui，Zhou Xing，Chen Jinxi，Chen Guohua
（Foshan Women and Children Health-care Hospital，Foshan，Guangdong 528000，China）

ObjectiveTo investigate the change and its significance of serum neuron specific enolase（NSE）in children with febrile seizure（FS）.MethodsAccording to the frequency and duration of FS，the research object was divided into four groups，i.e.group FS（simple FS，1 seizure lasting less than 15 min），group FS1（complex FS，2 seizure lasting less than 15 min），group FS2（complex FS，1 seizure lasting more than 15 min）and the control group，50 cases in each group.It was adopted radio-immuni-assay to detect the serum NSE concentration.ResultsThe difference had no statistical significance in the concentration of serum NSE on the 1st and 7th days of FS between simple group FS and the control group[（15.16±1.68），（14.96±1.65）ng/mL respectively]vs.[（15.00±1.88）ng/mL，（14.82±1.46）ng/mL respectively]（P＞0.05），the concentrations of serum NSE in the group FS1，group FS2 on the 1stday was higher than those of the control group[（19.90±3.63）ng/mL vs.（27.44±9.34）ng/mL respectively]. There was statistical significance in difference（P＜0.05）.The concentrations of serum NSE in the group FS1，group FS2，whose FS duration was over 15 min was higher than those whose FS was repeated and short（＞twice，＜15 min）[（27.44±9.34）ng/mL vs.（19.90± 3.63）ng/mL]，whose difference had statistical significance（P＜0.05）.The concentrations of serum NSE[（16.61±3.32）ng/mL]of the FS patients lasted over 15 min on the 7th day was higher than that of the control group，whose difference had statistical significance（P＜0.05）.ConclusionThe serum NSE concentration after simple FS is normal.The neurons damage should be considered. The complex FS may lead to obvious neurons damage.The degree of long-time attack is heavier to neuron damage than that of repeated short-time occurrence.

Phosphopyruvate hydratase；Seizures，febrile；Child

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.04.006

：A

：1009-5519（2015）04-0497-03

2014-10-21）

廣東省佛山市衛生局課題（2013170）。

陳昭儀（1978-），女，廣東陽江人，主治醫師，主要從事兒科臨床工作；E-mail：403312608@qq.com。