樊嘉：用創新播撒大愛

■ 肇暉

樊嘉：用創新播撒大愛

■ 肇暉

樊嘉，教授，主任醫師，博士生導師。現任復旦大學附屬中山醫院院長、中華醫學會腫瘤學分會主任委員、中國醫師協會外科分會肝臟外科醫師委員會主任委員、復旦大學肝癌研究所常務副所長、上海市肝腫瘤臨床醫學中心主任、上海市肝病研究所所長、上海醫師協會腫瘤科醫師分會會長。

提到樊嘉教授，上海灘的醫藥界幾乎無人不知、無人不曉，他被譽為“具有傳奇色彩的肝外科主任”，也有人說他是“中國肝外科領域的一張名片”。面對有“癌中之王”之稱的肝癌，他不畏艱難，帶領團隊潛心鉆研，創造了無數個生命的奇跡。回首樊教授的職業經歷，一次次地開創“首個”、“首例”，正是這一個個的探索創新，實現了樊教授治病救人的夙愿，也推動了肝外科治療技術的進步。

用心深掘肝移植

1999年在湯釗猷院士提議下，樊教授前往美國匹茲堡大學學習肝移植手術，那是肝移植之父Starzl創立的世界上首個肝移植中心。學成歸來，2001年，樊教授完成了自己的第一例肝移植手術，患者徐先生至今健康。2002年，他帶領肝移植小組成功施行了上海首例“父肝子受”的成人活體肝移植，將患者父親825 g的右半肝移植給患者。

2003年，樊嘉教授的團隊憑借“國內首例經典劈離式肝移植術”引發世界關注。一對瀕臨絕望的母女來到中山醫院：35歲的母親為先天性肝豆狀核變性、肝功能衰竭；7歲的女兒也得了同樣的病，病情惡化。樊教授為這對母女進行了一肝二用的劈離式肝移植。當時，國內毫無經驗參考，他只有翻閱國外資料。在團隊配合下，他用11小時將重1 033 g的供肝劈成“左小右大”兩部分，并各自重建獨立血管及膽道系統。這臺手術被原美國匹茲堡肝移植科主任John Fung教授評價為“世界上報道的第一例母女同為受體的劈離式肝移植”。

2006年，“上海復旦標準”的發布，讓世界再次對這位中國肝外科專家刮目相看。國際上對于肝癌肝移植有一個嚴格的“米蘭標準”，即：單個腫瘤直徑≤5 cm或多發腫瘤數目≤3個且最大直徑≤3 cm，無大血管侵犯，無淋巴結轉移及肝外轉移。樊教授說：“我國肝癌發病率占全世界的55%，是非常高的，肝癌做肝移植的比例也比較高，但中國肝癌病人發現時絕大多數已超過5 cm，如果按照這個嚴格的國際標準，很多肝癌患者就失去了肝移植的機會，所以有必要根據我們中國人的具體情況重新設立一個肝臟移植的標準。”樊教授帶領團隊用5年時間研究了251例肝癌移植病例，比較不同肝癌肝移植篩選標準對預后的影響，提出“上海復旦標準”，認為只要單發腫瘤直徑≤9 cm或者多發腫瘤不超過3個且最大直徑≤5 cm、全部腫瘤直徑總和≤9 cm、無大血管侵犯、無淋巴結轉移及肝外轉移，就可以進行肝移植手術。標準的改變帶來的是肝移植適應證人群擴大了40%左右，使許多肝癌患者重新看到了生的希望。

然而這一系列成績的取得，并沒有讓樊教授放慢繼續追求進步的腳步。2015年，6歲女童彤彤被診斷為先天性肝內膽汁淤積癥，肝功能不全，只有肝移植才能挽救生命，但卻苦苦找不到肝源。樊教授得知后大膽設想：病房里恰好有一位因肝局灶性結節性增生正在等待手術、血型同樣是O型的周女士，周女士術后的廢棄左肝，也許能用來為彤彤進行肝移植。經過慎重的考慮和縝密的術前準備，樊教授帶領團隊順利完成了世界首例“利用切除的廢棄肝臟行成人-兒童部分肝移植”手術。在肝源不足的現狀下，該手術技術或許將為更多病患帶來希望。

多管齊下抗癌栓

影響肝癌預后的重要因素是伴發門靜脈癌栓，其發生率高達40%～70%，合并門靜脈癌栓的肝癌患者常因癌栓波及門靜脈主干或肝內多發轉移而失去根治性手術機會。即使有機會行手術切除，術后復發率也高達60%。此外，癌栓阻塞門靜脈，門靜脈壓力增加，繼而引發食道胃底靜脈破裂出血，甚至導致肝功能衰竭。既往國內外學者認為肝癌合并門靜脈主干和/或一級分支癌栓患者已屬晚期，手術切除和經導管動脈化療栓塞術(TACE)均屬禁忌，大多給予內科保守治療，患者平均生存期僅3～4個月。因此肝癌合并門靜脈癌栓是影響肝癌患者療效提高的主要障礙，其形成機制及治療方法也是困擾臨床醫生的一大難題。

2009年，樊教授帶領團隊率先系統闡述肝癌門靜脈癌栓形成機制。首次發現肝癌微環境中調節性T細胞、癌周門管區趨化因子誘導肝癌細胞定向侵襲門靜脈、活化血小板對肝癌細胞捕獲和黏附作用增強、肝癌細胞血管生成因子誘導原發瘤及門靜脈癌栓新生血管等是肝癌門靜脈癌栓形成的關鍵機制，為臨床治療方案的制定提供了理論依據。

在國內外首創“肝癌切除、門靜脈取栓、化療泵植入＋術后門靜脈肝素沖洗、持續灌注化療＋經肝動脈化療栓塞”等外科綜合治療技術。針對手術切除率低、取栓復雜的問題，設計了新肝癌切除及門靜脈取栓技術，使肝功能代償期的肝癌合并門靜脈癌栓患者手術切除率明顯增加。但由于術前腫瘤可能通過門靜脈系統肝內播散或浸潤門靜脈壁、分支，因此，術后腫瘤轉移復發仍然是此類患者面臨的巨大挑戰。項目組采用大樣本前瞻性臨床隨機對照研究發現術后門靜脈肝素沖洗、持續灌注化療（PVI）＋TACE的輔助治療方式效果最佳。應用該技術治療合并門靜脈主干和/或一級分支癌栓的晚期（Ⅳ期UICC2002）肝癌患者，解決了既往手術禁忌及療效甚微的難題，1、3、5年生存率達76.8%、39.3%、26.8%，明顯優于國內外其它治療，療效達國際領先水平。

既往認為肝癌屬于放射不敏感的腫瘤，項目組采用集落細胞試驗發現肝細胞癌α/β比值＞10 Gy，屬于放射敏感腫瘤，修正了肝癌放療的理論。通過臨床實踐，發現50～60 Gy的放療劑量就可以使肝癌出現完全或部分緩解，運用CT或MRI精確定位，采用直線加速器局部三維適形放療，針對肝腫瘤及癌栓局部治療，既提高了腫瘤放療劑量，又可避免誤傷正常肝組織，明顯延長肝癌伴門靜脈癌栓患者的生存期，部分門靜脈可復通，為TACE等治療創造了機會。美國肝癌及放療界專家在《Cancer Journal》作“不能手術切除肝癌的治療——放射治療時代到來了”專題評價，給予高度評價。

1 ml血測肝癌

“人們之所以覺得肝癌可怕，很重要的一個原因就是大多數肝癌病人看病時已是中、晚期，更有多數病人病情過于嚴重已無法治療”，樊教授緊鎖眉頭，“真正能接受手術治療的患者只占就診病人的10%～20%”。如果能早發現，對于肝癌病人來說治療效果截然不同。

一般來說，肝癌診斷的程序是依次進行甲胎蛋白（AFP）檢測，B超、CT檢查或肝穿刺活檢，前一項檢查有問題便進入下一項。但是，傳統的檢測手段存在一系列的弊端。以最普遍的AFP檢測為例，這一檢測手段起步于20世紀70年代，正值我國肝癌高發時期。通過檢測AFP的陰、陽是判斷肝癌的標準。然而，在肝癌患者中，只有60%的病人，呈現AFP升高，其余40%的患者AFP并不會升高。“即便AFP呈現陽性，也并非都是肝癌患者”，樊教授介紹，目前臨床上有包括生殖系統腫瘤、胃腸道腫瘤和急慢性肝炎、肝硬化、妊娠期婦女等多種人群都表現為AFP升高。同時發現約30%至40%的肝癌病人，直至病故前，AFP仍不超過10 ng/ml。

一系列的潛在問題，促使中山醫院肝癌研究所要尋找新的肝癌確診手段。2008年，研究所向早期肝癌這個對手發起挑戰，微小核糖核酸（miRNA）進入研究人員的視線。

miRNA是內源性的小單鏈RNA，由20～25個堿基組成。miRNA雖然不編碼蛋白質，但是它調控了人體許多生物學功能，例如細胞的分化、生長、凋亡等。大約有一半的miRNA位于染色體脆弱的區域，這些區域與人類腫瘤密切相關，miRNA可起到促癌或抑癌的作用。異常表達的miRNA與多種腫瘤（包括肝癌）密切相關。

經過3年攻關，項目組終于在肝癌患者血漿中篩選到了由7個miRNA組成的早期肝癌診斷分子標記物。對于小于 2 cm的肝癌診斷準確率接近90%，效果優于傳統的AFP。這意味著，肝癌患者的生存率將大大提高，與我國肝癌患者普遍5年生存率約5%相比，小于2 cm的早期肝癌往往可以通過切除、射頻消融等方法獲得根治，5年生存率高于90%。目前，1 ml血測肝癌的技術已向國家有關管理部門申報，相信不久將在臨床得到應用。樊教授設想，這一技術或許還將走出國門，通過對全球不同國家人群的檢測，造福各國肝癌患者。

采訪過程中，筆者深深體會到樊教授對創新的推崇，他覺得相比純粹的基礎研究領域創新、企業創新，醫學創新有其自身特點。總結來看，醫學創新大致可分為應用技術創新、臨床技術改良、轉化醫學創新，以及發明創造。醫生應該在臨床中不斷總結，以改良或解決問題為目標不斷創新；社會要提供相應的配套環境，允許創新在失敗中總結經驗、不斷摸索，并提供政策扶持，避免讓科研止步于實驗室、難以實現產業化，讓眾多新技術能夠落地開花、生根發芽。

2015-10-22）