聚乙二醇干擾素α-2a注射液聯合阿德福韋酯治療低水平轉氨酶慢性乙型肝炎的效果觀察

范敏涂德幸孫文峰金麗紅

聚乙二醇干擾素α-2a注射液聯合阿德福韋酯治療低水平轉氨酶慢性乙型肝炎的效果觀察

范敏①涂德幸②孫文峰①金麗紅①

目的：探討低水平轉氨酶慢性乙型肝炎的抗病毒療效。方法：156例低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者，隨機分為e抗原陽性治療組42例（A組）及對照組40例（B組），e抗原陰性治療組36例（C組）及對照組38例（D組），治療組給予派羅欣180 μg皮下注射1次/周，24周后聯合阿德福韋酯10 mg 1次/d，48周后停用派羅欣單用阿德福韋酯；對照組給予阿德福韋酯10 mg 1次/d。兩組均按2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》標準停藥。結果：e抗原陽性治療組與對照組在治療48、72周時HBV-DNA陰轉率、e抗原血清學轉換率、停藥24周復發率比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；e抗原陰性治療組與對照組在治療24、48、72周時HBV-DNA陰轉率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），停藥24周復發率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：長效干擾素聯合阿德福韋酯治療低水平轉氨酶慢性乙型肝炎對于e抗原陽性患者能夠提高療效及降低復發率，對于e抗原陰性患者能夠降低復發率。

慢性乙型肝炎； 干擾素α-2a； 阿德福韋酯； 抗病毒； 聯合

中國是乙肝大國，每年約有3000萬人發病。乙肝抗病毒作為一種重要治療方法得到大家認可，單用核苷類似物治療時間長，療效不夠理想，容易耐藥、不易停藥及停藥復發是常見問題，干擾素治療又因病毒學應答不高、不良反應多不易被患者接受。乙肝患者乙肝病毒復制合并轉氨酶升高需接受抗病毒治療，而對低水平轉氨酶慢性乙型肝炎抗病毒，由于存在免疫耐受，治療如何選擇合適方案、是否需接受抗病毒及抗病毒療程值得探討。本研究即通過對低水平轉氨酶慢性乙型肝炎抗病毒療效觀察，以期能夠提供更好的方案，提高治療效果，現總結分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取156例病例均為本院2006-2010年門診患者符合2000年西安全國傳染病及寄生蟲病學術會議制定的《病毒性肝炎防治方案》關于慢性乙肝的診斷標準，且ALT＜80 U/L，抗病毒治療前均行肝活檢，肝組織炎癥G2或以上[1]。隨機分為治療組與對照組兩組，每組各78例患者。其中治療組男50例，女28例；平均年齡（41.2±13.5）歲；56例肝組織炎癥G2，22例肝組織炎癥G3；治療組分為e抗原陽性治療組（A組）42例，e抗原陰性治療組（C組）36例。對照組男48例，女30例；平均年齡（39.8±14.1）歲；53例肝組織炎癥G2，25例肝組織炎癥G3；對照組分為e抗原陽性對照組（B組）40例，e抗原陰性對照組（D組）38例。兩組患者均除外甲肝、丙肝、丁肝、戊肝等嗜肝病毒感染、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化、肝癌等，均無糖尿病、甲狀腺亢進或低下、神經精神異常及嚴重心、腦、腎疾病等，并且所有患者半年內均未接受過抗乙肝病毒治療。兩組的性別、年齡、轉氨酶水平等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2.1 治療方法 治療組（A組及C組）給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）180 μg皮下注射1次/周，6個月后聯合阿德福韋酯10 mg，1次/d，12個月后停用派羅欣單用阿德福韋酯；對照組（B組及D組）僅給予阿德福韋酯10 mg，1次/d。兩組均按乙肝治療指南標準停藥[2]。

1.2.2 檢查方法 兩組患者定期監測血壓變化，治療組第1個月每周檢查血常規，以后治療組及對照組定期于每月檢查血尿常規，每4～12周檢查肝腎功能、血清病毒學指標，停藥后定期在4、12、24、48周后復查上述指標，每3個月檢查甲狀腺功能，治療組定期評估患者精神狀態。肝、腎功能采用美國Beckman全自動生化儀及其配套試劑檢測，乙肝兩對半采用美國Abbott公司第二代試劑微粒子酶聯免疫法（MEIA）檢測，HBV DNA定量采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）檢測，試劑由廣州達安基因診斷中心提供，敏感度為500 copies/mL。

1.3 療效判定標準 顯效（完全應答）：血清ALT恢復正常，發生HBeAg血清轉換，HBV-DNA陰轉；有效（部分應答）：血清ALT恢復正常，并有HBVDNA陰轉或HBeAg陰轉或產生抗-HBe抗體；無效（無應答）：未達上述顯效或有效標準者。

1.4 統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料采用（±s）表示，計數資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

1.2 方法

2 結果

2.1 各組的HBV-DNA陰轉率、e抗原血清學轉換率、停藥24周復發率比較 A、B組治療24周時HBVDNA陰轉率、e抗原血清學轉換率比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療48、72周時的HBV-DNA陰轉率、e抗原血清學轉換率及停藥24周復發率比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。C、D組在治療24、 48、72周時HBV-DNA陰轉率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組停藥24周復發率比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。A組與C組24、48、72周HBVDNA陰轉率比較差異均有統計學意義（ χ2=4.88、8.57、

4.11，P＜0.05）；B組與D組24、48、72周HBV-DNA陰轉率比較，差異均無統計學意義（ χ2=0.17、0.36、0.03，P＞0.05）。

表1 A、B組的HBV-DNA陰轉率、e抗原血清學轉換率、停藥24周復發率比較 %

表2 C、D組的HBV-DNA陰轉率、停藥24周復發率比較 %

2.2 兩組的不良反應比較 （1）流感樣癥狀：治療組所有病例均出現不同程度發、頭痛、肌痛等流感樣癥狀，給予對癥處理，隨著注射次數增加而減輕。（2）骨髓抑制：治療組53.3%有不同程度的白細胞和/或血小板下降，經調整派羅欣劑量及加用升白細胞治療而完成療程。（3）腎功能：治療組1例尿常規出現過蛋白尿弱陽性，予服用中藥保護腎功能后蛋白尿消退，兩組病例均未出現明顯肌酐、尿素氮升高。（4）其他：治療組出現食納減退5例，失眠7例，記憶力減退6例，出現脫發或體重下降46例，均不影響治療，停用干擾素后以上不良反應漸消失，但全部患者均未出現高血壓、嚴重神經精神癥狀，未見誘發自身免疫性疾病。

3 討論

慢性乙型肝炎通過抗乙肝病毒治療能夠減輕肝臟炎癥，降低肝硬化、肝癌發病率，提高患者生活質量，因此抗乙肝病毒治療已達成專家共識，轉氨酶升高是肝損害的靈敏指標，轉氨酶超過80 U/L作為慢性乙肝患者需抗病毒治療的指征之一，但對于轉氨酶低于80 U/L慢性乙肝患者，是否就不需要接受抗病毒治療呢？臨床上會碰到不少肝硬化或肝癌患者沒有轉氨酶明顯升高病史，說明轉氨酶檢查又有一定的局限性，故不能因為轉氨酶不高而忽視對乙肝患者的治療，研究表明不少轉氨酶正常乙肝病例活檢肝呈明顯組織學異常，需要適當的處理[3]。對于低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者，有研究表明，肝組織炎癥達G2以上者占85.21%，纖維化S2以上者占59.15%[4]。2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議肝組織炎癥G2或以上應行抗乙肝病毒治療，可見低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者多數需抗病毒治療，但對于這部分病例治療如何提高療效是臨床需要解決的問題。

目前抗病毒藥物分兩大類：一類為干擾素，另一類為核苷類似物。干擾素是廣泛應用的抗病毒藥物，抗乙肝病毒的作用機理是通過與肝細胞表面特異性受體結合，使細胞發生一系列反應，在細胞內產生抗病毒蛋白，降解乙肝病毒mRNA，干擾病毒蛋白合成，清除細胞內病毒的復制，有免疫調節作用，增強Th1細胞功能，誘導IFN-γ及IFN-α的產生，增強細胞表面MCH-Ⅰ和MCH-Ⅱ抗原的表達，促進特異性細胞毒性T細胞的應答，激活NK和巨噬細胞，還有替代補充作用，但普通干擾素單用抗病毒病毒學應答不高[5-6]。派羅欣即聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇與重組干擾素α-2a結合形成的長效干擾素α-2a，代謝速度緩慢，半衰期40～100 h，用藥168 h后，聚乙二醇干擾素仍能維持較高血藥濃度，對病毒抑制作用是持續的，療效優于普通干擾素，可以給藥1次/周，治療的耐受性和安全性較好，支持用于難治性慢性乙肝的治療，其導致體溫升高、關節疼痛及頭痛為三大不良反應[7-10]。阿德福韋酯是單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞內轉化阿德福韋二磷酸鹽，抑制HBV-DNA聚合酶，通過抗病毒逆轉錄酶而達到抗病毒的效果，通過抑制病毒減輕肝組織炎癥，阻斷肝細胞繼續受損，阻斷肝纖維化的形成[11-12]。由此可見兩種抗病毒藥物作用機理不同，干擾素聯合阿德福韋酯治療慢性乙肝療效顯著[13]。低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者由于存在免疫耐受，此類患者抗病毒療效不夠理想，停藥容易復發，抗病毒治療值得探討。

為研究低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者抗病毒治療合理方案，提高療效，減少復發，筆者對本院156例低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者抗病毒治療進行長達4年的觀察，取得了不錯的收獲。本研究提示對于e抗原陽性低水平轉氨酶乙肝患者先給予派羅欣治療，通過發揮其免疫調節作用，之后聯合阿德福韋酯，在治療24周時HBV-DNA陰轉率、e抗原血清學轉換率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但在治療48、72周HBV-DNA陰轉、e抗原血清學轉換、減少停藥復發等方面與對照組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），可以看出隨著治療時間的延長，療效能夠增強，聯合治療能夠提高這類患者的療效，國內研究表明兩藥聯用對改善組織學有效，能明顯增加對乙肝病毒抑制效果，無嚴重的不良反應，耐藥率低，可作為慢性乙肝的治療選擇之一，對于e抗原陰性低水平轉氨酶乙肝患者也能夠減少復發[14-15]。A組與C組的24、48、72周HBV-DNA陰轉率比較差異均有統計學意義（P＜0.05），顯示e抗原陽性患者可以獲得更好的病毒學應答，提示e抗原陽性低水平轉氨酶乙肝患者在使用聚乙二醇干擾素α-2a聯合阿德福韋酯可以獲得更好效果，對于e抗原陽性低水平轉氨酶乙肝患者建議聯合用藥，延長治療可以提高完全反應療效比率[16]。A組與C組的療效差異可能與乙肝病毒的變異有關，但具體機制尚需進一步探討研究，兩組患者都未發生嚴重的不良反應事件，完成了治療療程，說明治療是安全可行的。B組與D組的24、48、72周HBV-DNA陰轉率比較差異均無統計學意義，說明單用阿德福韋酯治療e抗原陽性或e抗原陰性療效相當，考慮與單用阿德福韋酯抗病毒弱有關。本研究提示對于低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者聚乙二醇干擾素α-2a聯合阿德福韋酯治療e抗原陽性患者能夠改善病毒學應答，提高療效及降低復發率，對于e抗原陰性患者能夠降低復發率。低水平轉氨酶慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治療，也可取得一定療效，可作為治療低水平轉氨酶慢性乙肝患者的方法。

筆者觀察該156例患者的治療過程，發現治療組不良反應較對照組多，這些不良反應多數與聚乙二醇干擾素α-2a有關，所以治療前要與患者及家屬進行充分的溝通，告訴其抗病毒治療益處及不良反應，使患者能夠接受抗病毒治療，定期檢查、隨訪，注意血常規、肝功能及甲狀腺功能的監測及患者精神評估，減少不良反應，做好解釋工作，對于治療過程中出現的不良反應，要依據情況予及時處理，使患者能夠配合治療，提高治療依從性，減少病毒耐藥的發生。本研究提供了對于轉氨酶不高的乙肝患者治療方法，特別對于轉氨酶長期低水平升高而不能行肝活檢的患者提供一種有效治療措施，不能因為轉氨酶水平低而將這類患者拒絕在抗病毒治療的門外。通過本項研究，筆者建議對于e抗原陽性的低水平轉氨酶患者可予長效干擾素聯合阿德福韋酯治療，以提高療效，對于e抗原陰性的低水平轉氨酶患者為降低復發率，也可選擇長效干擾素聯合阿德福韋酯治療。本研究提供了停藥24周的復發率，關于低水平轉氨酶乙肝患者抗乙肝病毒治療停藥48周甚至更長時間的療效及對于不同乙肝病毒載量的抗病毒治療還需進一步觀察。

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Clinical Observation of Peginterferon α-2a Combined with Adefovir Dipivioxil Antivirus Treatment in Chronic Hepatitis B Patients with Low ALT Level/

FAN Min，TU De-xing，SUN Wen-feng，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（29）：045-048

Objective：To investigate the effect of antivirus treatment in chronic hepatitis B （CHB） patients with low ALT level.Method：156 CHB patients with low ALT level were equally randomly divided into 4 groups： the HBeAg （+） treatment group （group A）for 42 cases and the control group （group B）for 40 cases； the HBeAg（-） treatmentgroup （group C）for 36 cases and the corresponding control group （group D）for 38 cases. The patients in the HBeAg（+）or HBeAg（-） treatment group were respectively given peginterferon α-2a（180 μg） once a week，after 24 weeks，these patients were added with Adefovir dipivioxil（10 mg） once a day ，after 48 weeks，Peginterferon α-2a was stoped and Adefovir dipivioxil was given continually to the patients.Two control groups were respectively given Adefovir dipivioxil （10 mg， once a day）， the stopping standand of antiviral drugs was according to the guideline of prevention and treatment for CHB in 2005，China.Result：The HBV-DNA conversion rates ，HBeAg conversion rates and the relapsing rate after stop of antivirus drugs for 24 weeks in group A were all significantly different from the group B（P＜0.05）； the HBVDNA conversion rates after treatment for 24，48 and 72 weeks were not different between group C and group D（P＞0.05），however， the relapsing rate after stop of antivirus drugs for 24 weeks in group C was significantly different from the group D （P＜0.05）.Conclusion：Peginterferon α-2a combined with Adefovir dipivioxil treatment may enhance therapeutic effect and lower relapsing rate in HBeAg（+） CHB patients with low ALT level， furthermore， it can decrease relapsing rate for HBeAg（-） CHB patients.

Chronic hepatitis B； Peginterferon α-2a； Adefovir dipivioxil； Anti-virus； Combined

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.29.014

2015-02-03） （本文編輯：周亞杰）

①江西省撫州市第一人民醫院 江西 撫州 338000

②江西省宜春市人民醫院

范敏

First-author’s address：The First People’s Hospital of Fuzhou City，Fuzhou 338000，China