耐多藥肺結核患者不同化療方案療效及不良反應的臨床觀察

劉 會，董雅坤，張 娜，陳素麗，劉 銳，張曉光*

（1.河北省胸科醫院結核內科，河北石家莊050041;2.河北省望都縣醫院重癥醫學科，河北望都072450）

耐多藥肺結核患者不同化療方案療效及不良反應的臨床觀察

劉 會1，董雅坤1，張 娜2，陳素麗1，劉 銳1，張曉光1*

（1.河北省胸科醫院結核內科，河北石家莊050041;2.河北省望都縣醫院重癥醫學科，河北望都072450）

目的 觀察及分析耐多藥肺結核患者不同化療方案臨床療效及不良反應。方法 耐多藥肺結核患者81例隨機分為A組41例和B組40例，A組采用以氟喹諾酮類莫西沙星及注射用藥阿米卡星為核心、B組采用以氟喹諾酮類左氧氟沙星及注射用藥卷曲霉素為核心治療方案，比較分析2組臨床表現、不同時間的痰菌轉陰率、影像學表現及治療前后的相關不良反應等。結果 A組治療早期（治療2個月末）臨床有效率、痰菌轉陰率及影像學病灶吸收方面優于對照組（P＜0.05），而2組不良反應比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 對于耐多藥肺結核患者應用6 MfxAmPaZE/18 MfxPaZE治療方案安全、有效，且在早期療效方面更優。

結核，肺;廣泛耐藥結核;藥物毒性

耐多藥結核病是指結核分枝桿菌至少對利福平（RFP）、異煙肼（INH）2種及以上抗結核藥產生耐藥的結核病［1］，直接威脅到人類健康。耐多藥結核病和廣泛耐藥結核病藥物治療效果差，治愈率低，病死率高，傳播性強［2］，是近年來結核病控制中亟待解決的問題［3］。化學治療方案是耐多藥肺結核治療的核心，如何選擇合理化療方案是治療耐多藥肺結核多年來反復討論的話題。本研究觀察不同化療方案的療效及不良反應，旨在探索耐多藥肺結核更加合理、有效、安全的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008—2011年河北省胸科醫院收治的耐多藥肺結核患者81例。入選標準：①痰抗酸染色陽性;②痰培養結果至少對INH及RFP耐藥;③胸部CT可見肺內陰影，合并或不合并空洞形成。排除標準：①隨診治療、觀察至24個月足療程，治療過程中出現不依從自動出組者;②合并心、肝、腎臟病，合并矽肺、糖尿病等及妊娠者。隨機分為A組41例，男性26例，女性15例，年齡18～65歲，平均（40.6±5.6）歲，病程3個月～6年;對照組40例，男性24例，女性16例，年齡18～62歲，平均（39.5±7.3）歲，病程2個月～5年。2組性別、年齡、病程、病情嚴重程度等差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 A組采用6 MfxAmPaZE/18 MfxPaZE化療方案。前 6個月莫西沙星（M fx） 0.4 g/次，1次/d口服;阿米卡星（Am）0.4 g/次，1次/d肌內注射;力克肺疾片（Pa）0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺膠囊（Z）0.5 g/次，3次/d口服;乙胺丁醇膠囊（E）0.75 g/次，1次/d口服。后18個月莫西沙星0.4 g/次，1次/d口服;力克肺疾片0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺膠囊0.5 g/次，3次/d口服;乙胺丁醇膠囊0.75 g/次，1次/d口服。B組采用6 LfxCmPaZPto/18LfxPaZPto化療方案。前6個月左氧氟沙星（Lfx）0.2 g/次，2次/d口服;卷曲霉素（Cm）0.75 g/次，1次/d肌內注射;力克肺疾片0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺膠囊0.5 g/次，3次/d口服;丙硫異煙胺0.2 g/次，3次/d口服。后18個月左氧氟沙星0.2 g/次，2次/d口服;力克肺疾片0.5 g/次，2次/d口服;吡嗪酰胺膠囊0.5 g/次，3次/d口服;丙硫異煙胺0.2 g/次，3次/d口服。

1.3 化療管理 采用全程監督化療管理，住院期間在醫務人員面視下服藥，出院后由家屬遵醫囑監督面視服藥，出院后每月隨訪1次，到療程結束，隨時記錄藥物不良反應，以確保患者全程規律化療。

1.4 療效判斷標準 ①臨床標準：觀察患者咳嗽、咳痰、發熱、乏力、盜汗、咯血等臨床癥狀變化情況，以上癥狀逐漸好轉直至消失為有效。②細菌學標準：以連續3次痰涂片抗酸染色陰性為轉陰。③影像學（胸部CT）標準：以病變吸收面積在基礎病變面積1/2以上為顯著，定為A級;以病變吸收面積在基礎病變面積1/5～1/2為吸收，定為B級;以病變吸收面積在基礎病變面積1/5以下，定為C級;病變面積增大，定為D級。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床癥狀 A組2個月末時臨床有效率高于較B組高（P＜0.05），2組6、12、18、24個月末時臨床有效率差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組臨床癥狀治療有效率比較Table 1 Comparison of clinical effects between two groups （例數，%）

2.2 細菌學觀察 A組2個月末時痰涂片轉陰率高于B組（P＜0.05），2組6、12、18、24個月末痰涂片轉陰率差異均無統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 影像學觀察 治療2個月末時復查胸部CT，A組臨床療效和臨床有效率均優于B組（P＜0.05），治療24個月末時2組臨床療效和臨床有效率差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3，4。

表2 2組痰菌轉陰率比較Table 2 Com parison of sputum negative conversion rate between two groups （例數，%）

表3 2組治療2個月末胸部CT變化比較Table 3 Comparison of the image performance after two months＇treatment between two groups （例數，%）

表4 2組治療24個月末胸部CT變化比較Table 4 Comparison of the image performance after 24 months between tw o groups （例數，%）

2.4 不良反應 在24個月治療過程中，首位不良反應為消化道癥狀（以惡心、納差、反酸、燒心為主），整個療程各個階段均有出現，對癥治療可有好轉;其次為肝功能損傷（以轉氨酶升高為主），早期多見，經靜脈或口服保肝藥物治療后均得到改善，可以繼續完成療程;其他不良反應為白細胞降低、皮疹等。2組間各種不良反應發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 2組不良反應發生率比較Table 5 Comparison of adverse reactionsbetween two groups （例數，%）

3 討 論

目前全球結核病呈現回升趨勢，造成這一現象的主要原因有HIV感染的蔓延、移民中的結核病問題以及多發耐藥菌株的蔓延。我國是結核病耐藥發生率較高的國家之一。研究發現，我國結核病患者約有25%的患者對異煙肼、利福平或者二者同時耐藥，多藥耐藥性肺結核約占10%左右［4］。依從性差、不規則用藥是發生耐多藥肺結核的主要原因，也是一部分耐多藥肺結核患者治療失敗的原因［5］。杜雨華等［6］認為耐多藥肺結核患者治療失敗危險因素是：化療方案不合理、不規則治療、肺部空洞性病灶等。對于耐藥肺結核尤其是耐多藥肺結核治療的關鍵應選擇合理治療方案，即選用敏感藥物，合理應用，提高治療質量。

目前對于耐多藥肺結核治療方案的選擇仍處于臨床摸索應用階段。一方面耐多藥結核菌對化療藥物敏感度低、反應較慢，需多種藥物聯合長期化療，達到最佳殺菌、抑菌、治療效果，另一方面不可避免的長期多種藥物聯合應用不良反應的疊加。既往多年積累的研究表明，治療耐多藥結核病藥物品種應達到5種或以上，以二線注射劑和氟喹諾酮類藥物各1種為核心，配合2～3種口服二線藥及敏感的一線藥組成方案［7］。耐多藥結核病治療的成功與患者生存情況、選擇的藥物及方案密切相關，但仍需更多的臨床試驗對耐多藥結核病的治療進行觀察和驗證［8］。

本研究嘗試從臨床有效性、安全性、依從性等多方面著手，對2種常用方案的耐多藥肺結核治療效果進行觀察和比較，以期為今后耐多藥肺結核用藥選擇提供參考。

目前臨床常用的化療藥物中，多選用異煙肼、利福噴丁、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、阿米卡星、卷曲霉素、左氧氟沙星、莫西沙星等多種藥物組成耐多藥化療方案。異煙肼與其他抗結核藥物無交叉耐藥性，是目前認為治療有效且不良反應少的抗結核藥物［9］;阿米卡星及卷曲霉素均為氨基糖苷類廣譜抗生素，具有較強的抗結核作用，作為二線藥物用于耐藥肺結核的治療;結核分枝桿菌對氟喹諾酮類產生自發突變率低，且無交叉耐藥性，為耐藥性結核病的常規選擇［10］，且氟喹諾酮類藥物在肺組織內藥物濃度高，在巨噬細胞中與吡嗪酰胺有協同作用［11］;吡嗪酰胺屬于細胞內抗菌藥，在胞內的殺菌活性可因氟喹諾酮類藥物的應用而得到加強;丙硫異煙胺是異煙酸的衍生物，對結核分枝桿菌有抑菌作用，也可增加異煙肼的抗結核作用［4］。

耐多藥肺結核患者的臨床療效評定主要依據痰結核分枝桿菌涂片和痰培養以及影像學改變［12］。考慮患者病情、治療依從性及經濟等多方面原因，本研究A組采用6 M fxAmPaZE/18 MfxPaZE化療方案，以氟喹諾酮類莫西沙星及注射用藥阿米卡星為核心，配以異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇;B組采用6 LfxCmPaZPto/18 LfxPaZPto化療方案，以氟喹諾酮類左氧氟沙星及注射用藥卷曲霉素為核心，配以異煙肼、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺。經觀察發現，A組咳嗽、咳痰及發熱等癥狀改善明顯早于B組，早期的肺部病變吸收情況優于B組。提示莫西沙星聯合阿米卡星組可能在更早期對肺部結核感染以及其他合并的細菌感染和炎癥給予更好的控制，能盡快達到促進局部肺組織的修復及空洞愈合的作用。但2組在痰菌轉陰率方面未出現明顯差別，提示在合理性組合下的抗結核方案對結核菌殺菌抑菌效果差別不明顯。不良反應方面觀察，2組均出現部分藥物不良反應患者，差異無統計學意義。

總之，由6 MfxAmPaZE/18 MfxPaZE組成的化療方案可以安全、有效地控制耐多藥肺結核患者的病情，且在早期療效方面更優，可供臨床參考。

［1］ 王明芹，許卓文.耐藥性結核快速診斷的研究進展［J］.河北醫科大學學報，2013，34（6）：742－744.

［2］ Gegia M，Kalandadze I，Kempker R，et al.Adjunctive surgery improves treatment outcomes among patients with multidrugresistand and extensively drug－resistant tuberculosis［J］.Int J Infect Dis，2012，16（5）：e391－e396.

［3］ 高麗，肖和平，胡忠義，等.耐多藥結核分枝桿菌對利福布汀和利福平的交叉耐藥性分析［J］.中華結核和呼吸雜志，2012，35（5）：333－335.

［4］ Zhao Y，Xu S，Wang L，et al.National survey of drug－resistant tuberculosis in China［J］.N Engl JMed，2012，366（23）：2161－2170.

［5］ 尹洪云，何婭，鄒丹鳳，等.161例耐多藥肺結核治療隨訪結果［J］.中國防癆雜志，2012，34（2）：110－114.

［6］ 杜雨華，蘇汝釗，周蕙賢，等.116例耐多藥肺結核治療轉歸情況影響因素分析［J］.中國防癆雜志，2012，34（1）：19－22.

［7］ 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南（2009）［J］.中華結核和呼吸雜志，2010，33（7）：485－497.

［8］ Ahuia SD，Ashkin D，Avendano M，et al.Mulitidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes： an individual patient data meta－analysis of 9，153 patients［J］.PLoSMed，2012，9（8）：e1001300.

［9］ 周偉杰，竇澤燕.青島市胸科醫院2010～2012年痰標本陽性肺結核患者耐藥情況分析［J］.臨床薈萃，2014，29（6）：617－620.

［10］ 曾安津，董霞.莫西沙星與左氧氟沙星治療耐藥性肺結核的療效比較［J］.臨床肺科雜志，2012，17（11）：2036－2037.

［11］ 馬燕妮.莫西沙星與左氧氟沙星治療耐多藥肺結核的臨床效果觀察［J］.中國當代醫藥，2014，21（8）：86－88.

［12］ 郝曉暉，姚嵐，唐神結，等.初治耐多藥肺結核臨床療效及其轉歸隊列分析［J］.中華傳染病雜志，2012，30（3）：157－161.

（本文編輯：許卓文）

Curative effects and adverse reaction of different chemotherapies for patients with m ulti-d rug resistant pulmonary tuberculosis

LIU Hui1，DONG Ya－kun1，ZHANG Na2，CHEN Su－li1，LIU Rui1，ZHANG Xiao－guang1*
（ 1． Department of Tuberculosis and Respiratory Medicine，Chest Hospital of Hebei Province， Shijiazhuang 050041，China; 2． Department of ICU，Wangdu County Hospital， Hebei Province，Wangdu 072450，China）

Objective To study the clinical effects and adverse reaction of different chemotherapies for patients with multi－drug resistant pulmonary tuberculosis.MethodsEighty－one patients with multi－drug resistant pulmonary tuberculosis were randomly divided into A group （moxifloxacin and amikacin group，41 cases）and B group（levofloxacin and capreomycin group，40 cases），then the clinical manifestations，sputum negative conversion rate，image performance and adverse reaction before and after treatment were compared between two groups.ResultsThe clinical effect，sputum negative conversion rate and the image performance of A group at early treatment（treatment at two months）were superior to those of group B（P＜0.05）.However，there were no significant differences in adverse reactions between two groups（P＞0.05）.ConclusionThe 6 MfxAmpaZE/18 Mfx PaZE prescription in the treatment of multi－drug resistant pulmonary tuberculosis is safe and effective，especially in the early treatment stage.

tuberculosis，pulmonary;extensively drug－resistant tuberculosis;drug toxicity

R521

A

1007－3205（2015）03－0265－04

2014－09－05;

2014－12－05

河北省科學技術研究與發展指導計劃項目（122777111）

劉會（1982－），男，河北保定人，河北省胸科醫院主治醫師，醫學學士，從事結核疾病診治研究。

*通訊作者。E－mail：63835946@qq.com

10.3969/j.issn.1007－3205.2015.03.006