環孢素A與環磷酰胺聯合激素治療難治性腎病綜合征的療效比較

林麗娟，陳興強，吳琳虹，王元真，龍作鵬

（海南省三亞市人民醫院腎內科，海南三亞572000）

環孢素A與環磷酰胺聯合激素治療難治性腎病綜合征的療效比較

林麗娟，陳興強，吳琳虹，王元真，龍作鵬

（海南省三亞市人民醫院腎內科，海南三亞572000）

目的 比較環孢素A（ciclosporin A，CsA）與環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）對難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）的臨床療效。方法 將60例RNS患者隨機分為CsA組和CTX組各30例，在口服潑尼松（0.5mg·kg－1·d－1）治療的基礎上，CsA組口服 CsA 4mg·kg－1·d－1，血藥谷濃度維持在100～200μg/L;CTX組用環磷酰胺0.5～1.0 g/m2體表面積靜脈滴注，每月1次，連用6個月后改為每3個月1次，累計劑量6～8 g。觀察2組24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白、肝腎功能變化情況及不良反應情況。結果 隨著治療時間延長，2組24 h尿蛋白定量均呈逐漸下降趨勢，且CsA組24 h尿蛋白定量更低，2組在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均有統計學意義（P＜0.01）;2組血漿白蛋白水平隨著治療時間延長逐漸上升，但2組間白蛋白水平只在時點間差異有統計學意義（P＜0.01），組間和組間·時點間交互作用差異均無統計學意義（P＞0.05）;2組肌酐、尿酸、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶指標比較平穩，在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均無統計學意義（P＞0.05）。CsA組療效和不良反應發生率與CTX組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 CsA和CTX對RNS的總體療效無明顯差別，說明CsA和CTX均能有效治療RNS，但由于本研究的樣本量較小，尚需大樣本的臨床研究進一步證實。

腎病綜合征;環孢素A;環磷酰胺

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是臨床常見的腎臟疾病，激素常作為其首選治療藥物，部分患者在治療過程中出現激素依賴、激素抵抗或頻繁復發，因不能耐受藥物不良反應而難于繼續用藥則成為難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS），是腎臟病領域的一個棘手問題［1］。RNS在原發性NS中占30%～50%，不同病理類型的發生率存在差異。RNS患者由于長時間激素治療或者聯合其他免疫抑制劑治療容易導致水腫、消化道潰瘍、繼發感染、股骨頭壞死等并發癥，造成生活質量下降、病死率升高。因此，如何提高RNS治療的有效率，改善其預后一直是臨床研究的重點和難點。環孢素 A（ciclosporin A，CsA）和環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）都是目前臨床應用較廣泛的RNS治療藥物，本研究分別應用CsA和CTX與激素聯合治療RNS，比較二者的治療效果，以期為RNS的治療提供有意義的指導，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年6月—2013年6月在我院治療的RNS［曾經接受激素正規治療（潑尼松1 mg·kg－1·d－1）8周以上病情無明顯緩解或藥物減量過程中病情反復（半年內復發2次，1年內復發3次）］患者60例。均符合2003年第7屆全國中西醫結合腎病學術會議制定的腎病綜合征診斷標準［2］：①大量蛋白尿（24 h＞3.5 g）;②低蛋白血癥（血漿白蛋白＜30 g/L）;③高脂血癥;④水腫;⑤排除繼發性腎病綜合征（如由糖尿病腎病等引起）。其中①和②為必備條件。

排除標準：繼發性腎病綜合征，如糖尿病、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤等引起的腎病綜合征;合并嚴重感染或肝功能嚴重損害者;孕婦及哺乳期婦女。所有患者依據隨機數字表分為CsA組和CTX組。CsA組30例，男性22例，女性8例;年齡21～58歲，平均（35.5±13.2）歲;病程9～33個月。CTX組30例，男性21例，女性9例;年齡19～55歲，平均（36.1±14.3）歲;病程8～35個月。2組性別、年齡、病程等一般資料差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 2組患者均維持激素治療，口服潑尼松片（華中藥業股份有限公司生產，規格5 mg/片） 0.5 mg·kg－1·d－1。CsA組口服環孢素A膠囊（華北制藥股份有限公司生產，規格25 mg/粒）4 mg· kg－1·d－1，分2次服用，血藥谷濃度維持在100～200μg/L。CTX組用環磷酰胺注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，規格0.5 g/瓶）0.5～1.0 g/m2體表面積加入生理鹽水250 mL靜脈滴注，每月1次，連用6個月后改為每3個月1次，累計劑量6～8 g，每次用藥前檢測肝功能及白細胞是否正常。

1.3 觀察指標 監測患者體質量及水腫增減情況;分別記錄患者治療前、治療3個月、治療6個月、治療12個月時的24 h尿蛋白定量、腎功能［肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）］、肝功能［白蛋白（albumin，Alb）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙 氨 酸 轉 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）］等指標變化情況;觀察并記錄患者治療過程中的不良反應。

1.4 療效標準 治療12個月時觀察療效。完全緩解，臨床癥狀消失，水腫消退，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白≥35 g/L;部分緩解，水腫明顯減輕，與治療前相比尿蛋白下降＞50%并24 h尿蛋白定量＜3.5 g，血清白蛋白＞30 g/L;未緩解，治療后未達到上述目標;復發，部分或完全緩解3個月后，尿蛋白再次增加并24 h尿蛋白定量＞3.5 g?？偩徑饴?完全緩解+部分緩解。

1.5 統計學方法 應用SPSS18.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以±s表示，采用重復測量設計資料的方差分析;計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗;等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 治療12個月時，2組療效差異無統計學意義（Z=0.704，P=0.482），見表1。

表1 2組療效比較（n=30，例數，%）

2.2 治療前后相關檢查指標變化情況：隨著治療時間延長，2組24 h尿蛋白定量均呈逐漸下降趨勢，且CsA組24 h尿蛋白定量更低，2組在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均有統計學意義（P＜0.01）;2組血漿Alb水平隨著治療時間延長逐漸上升，但2組間Alb水平只在時點間差異有統計學意義（P＜0.01），組間和組間·時點間交互作用差異均無統計學意義（P＞0.05）;2組Cr、UA、AST和ALT指標比較平穩，在組間、時點間以及組間·時點間交互作用差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前后不同時間段各項指標變化比較（n=30，±s）

表2 2組治療前后不同時間段各項指標變化比較（n=30，±s）

組別 24h尿蛋白定量（mg） Cr（μmol/L）個月CsA組 4 102.5±1 022.3 2023.5±732.6 1 212.6±602.4 642.3±266.9 90.5±20.3 90.8±21.1 91.2±21.4 90.治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月 治療前 治療3個月 治療6個月 治療12 3±20.6 CTX組 4 088.6±1 031.7 2048.7±756.9 1 223.6±598.7 656.5±269.8 91.2±21.4 90.9±20.8 91.6±21.7 90.3±20.6組間 F=108.542P=0.000 F=0.314P=0.562時點間 F=85.263 P=0.000 F=0.007P=0.982組間·時點間 F=79.548 P=0.000 F=0.161P=0.753組別 UA（μmol/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月個月CsA組 362.1±96.3 351.2±93.6 365.6±95.7 371.3±97.Alb（g/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12 4 24.8±2.3 29.3±2.5 32.6±2.7 34.1±2.5 CTX組 361.5±97.6 378.2±96.5 373.3±95.2 354.5±97.1 25.2±2.5 29.2±2.4 30.9±2.7 33.3±2.6組間 F=0.348P=0.541 F=0.079P=0.845時點間 F=0.084P=0.799 F=87.526P=0.000組間·時點間 F=0.045P=0.854 F=0.032 P=0.953組別 AST（U/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月個月CsA組 22.7±7.9 23.5±8.1 24.6±7.8 23.8±8.7 21.5±6.ALT（U/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療12 3 23.3±7.1 22.4±6.6 23.7±7.0 CTX組 23.5±8.1 22.6±7.4 24.7±8.8 24.5±7.9 22.4±6.6 24.1±6.7 23.4±6.5 24.5±6.8組間 F=0.413P=0.489 F=0.086P=0.784時點間 F=0.173P=0.745 F=0.387P=0.533組間·時點間 F=0.082P=0.824 F=0.184P=0.715

2.3 不良反應 CsA組發生血壓升高2例，經常規降壓治療后獲得控制;UA升高3例，其中1例為一過性升高;肝功能異常2例;毛發明顯增多2例。CsA組不良反應發生率為30.0%（9/30）。CTX組發生肝功能異常2例;白細胞減少2例;惡心、嘔吐、厭食等消化道不適癥狀4例（2例合并肝功能異常）。CTX組不良反應發生率為26.7%（8/30）。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2= 0.082，P=0.774）。

3 討 論

RNS目前還沒有非常滿意的治療方案。糖皮質激素聯合免疫抑制劑應用是臨床較常用的治療方案。CsA為鈣調神經磷酸酶抑制劑，是一種具有高選擇性的強效免疫抑制劑，常被用于器官移植，目前也被廣泛應用于腎臟疾病特別是腎病綜合征的治療。CsA和其他的免疫抑制劑相比的優勢在于能選擇性地作用于T淋巴細胞，不抑制造血細胞功能，同時對激素不敏感或激素抵抗、依賴的，甚至傳統免疫抑制劑治療無效的NS患者仍有作用［3］。此外，CsA還可以通過改變腎臟血流動力學，收縮腎血管，使腎血流量降低，從而減少尿蛋白［4］。

CTX是一種細胞周期非特異性藥物，主要對細胞周期的S期產生作用，影響DNA合成［5］，其免疫抑制作用較強。它的藥理作用是通過抑制細胞增殖，非特異性殺傷抗原敏感性小淋巴細胞，抑制其轉化為免疫母細胞［6］，并可抑制T細胞介導的非特異性炎癥［7］。CTX和糖皮質激素聯合使用具有協同作用，對于激素不敏感、激素依賴型的RNS患者，CTX可增強激素的療效;而糖皮質激素可以直接作用到效應細胞，誘發肝藥酶作用系統，可增強CTX的細胞毒性作用［8］。CTX在腎臟疾病的治療中得到了廣泛的應用，有文獻［9－10］報道，大劑量CTX沖擊加激素治療RNS具有較好的療效。甲潑尼龍聯合CTX沖擊治療重癥兒童狼瘡性腎炎安全、有效，無嚴重不良反應［5］。

CsA的不良反應包括腎毒性、肝毒性、胃腸道反應、高血壓、多毛癥等。本研究中，CsA組發生血壓升高2例，UA升高3例，肝功能異常2例，毛發增多2例，不良反應發生率為30.0%，經對癥處理后均能得到控制，不影響后續治療。CTX的不良反應包括肝功能損害、出血性膀胱炎、骨髓抑制、胃腸道反應、脫發等。因此，在使用CTX沖擊治療時，需要監測血常規、肝功能、腎功能，并同時行水化治療［11］。本研究中，CTX組發生肝功能異常2例，白細胞減少2例，惡心、嘔吐、厭食等消化道不適癥狀4例（2例合并肝功能異常）。不良反應發生率為26.7%。2組發生的不良反應均在可控或可耐受范圍內，未影響治療方案的完整實施。因此，CsA和CTX均具有較好的臨床安全性。

本研究結果顯示，治療12個月時，CsA組臨床療效與CTX組比較差異無統計學意義。說明CsA和CTX均能有效治療 RNS，這與國內的相關研究［12－13］結果一致。但由于本研究的樣本量較小，尚需擴大樣本進一步研究。

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（本文編輯：趙麗潔）

R692.9

B

1007－3205（2015）03－0320－03

2013－12－23;

2014－01－21

林麗娟（1977－），女，廣東潮陽人，海南省三亞市人民醫院主治醫師，醫學學士，從事腎臟疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007－3205.2015.03.022