新型抗Her-2藥物曲妥珠單抗共軛復合物治療乳腺癌安全性的系統評價

郭子寒，焦園園，范麗萍，張艷華

（1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.北京大學醫學部臨床藥學與藥事管理系，北京 100191）

新型抗Her-2藥物曲妥珠單抗共軛復合物治療乳腺癌安全性的系統評價

郭子寒1,2，焦園園1，范麗萍1,2，張艷華1

（1.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.北京大學醫學部臨床藥學與藥事管理系，北京 100191）

目的：系統評價曲妥珠單抗共軛復合物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）不良反應的發生率。方法：檢索PubMed、Clinicaltrials.gov和CNKI數據庫，收集2015年2月前發表的T-DM1臨床研究，采用RevMan 5.3軟件分析。結果：共納入3項隨機對照試驗，共計1700例患者。Meta分析結果顯示，所有程度不良反應發生率：T-DM1組血小板減少的發生率高于對照組[RR = 6.76，95%CI（3.47，13.17），P = 0.12，I2= 53%]；T-DM1組AST升高的發生率高于對照組[RR = 2.68，95%CI（1.40，5.14），P = 0.04，I2= 69%]；T-DM1組中性粒細胞減少的發生率低于對照組[RR = 0.35，95%CI（0.18，0.71），P = 0.003，I2= 83%]；T-DM1組腹瀉的發生率低于對照組[RR = 0.34，95%CI（0.25，0.47），P = 0.12，I2= 52%]；兩組貧血的發生率差異無統計學意義[RR = 0.87，95%CI（0.51，1.49），P = 0.05，I2= 66%]。3-4度不良反應發生率：T-DM1組中性粒細胞減少的發生率低于對照組[RR = 0.20，95%CI（0.08，0.50），P = 0.02，I2= 75%]；T-DM1組腹瀉的發生率低于對照組[RR = 0.10，95%CI（0.05，0.18），P = 0.53，I2= 0%]；兩組血小板減少的發生率差異無統計學意義[RR = 6.93，95%CI（0.80，59.80），P = 0.004，I2= 82%]；兩組貧血的發生率差異無統計學意義[RR = 1.21，95%CI（0.65，2.26），P = 0.59，I2= 0%]；兩組AST升高的發生率差異無統計學意義[RR = 3.13，95%CI（0.77，12.70），P = 0.07，I2= 63%]。結論：與傳統化療方案相比，T-DM1具有良好的安全性。

曲妥珠單抗共軛復合物；Her-2陽性；轉移性乳腺癌；安全性；Meta分析；系統評價

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在女性癌癥患者中，約有1/4為乳腺癌患者。據世界衛生組織國際癌癥研究中心發布的2012年全球腫瘤流行病統計數據顯示，2012年全球女性乳腺癌新發病例約為167.7萬例，有52.2萬人死于乳腺癌，是死亡率第一的腫瘤[1]。中國乳腺癌的發病率和死亡率也呈逐年上升趨勢，有研究[2]顯示2010年中國女性乳腺癌新診斷病例約為20.8萬例，居女性腫瘤發病率的第1位，死亡約5.6萬例，居女性腫瘤死亡率的第5位。

Her-2過度表達是乳腺癌患者的一個獨立預后因子，約有15%的患者Her-2過度表達。曲妥珠單抗是一種抗Her-2的單克隆抗體，該藥物在Her-2過度表達的轉移性乳腺癌中發揮了重要作用，但對于應用曲妥珠單抗治療出現原發耐藥和繼發耐藥導致疾病進展的患者，繼續應用曲妥珠單抗對延長患者無進展生存期（progression free survival，PFS）無意義。最新的研究顯示，曲妥珠單抗共軛復合物（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）可顯著延長患者的PFS[3-5]。

美國食品藥品管理局（FDA）于2013年2月26日批準T-DM1用于治療Her-2陽性晚期乳腺癌。T-DM1是一種曲妥珠單抗與細胞毒藥物美坦辛（maytansine，DM1）的偶聯物，可將抗腫瘤藥物定向地送達到靶細胞中，同時發揮曲妥珠單抗的靶向作用和DM1的抗腫瘤作用，在加強殺滅瘤細胞作用的同時降低對正常組織的殺傷作用。

作為新型抗腫瘤藥物，T-DM1對Her-2陽性晚期乳腺癌療效確切，但其毒副作用也越來越受到人們的關注。因此，筆者對T-DM1主要的不良反應進行薈萃分析，評價T-DM1的安全性，為臨床安全合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論發表與否。（2）研究對象：①年齡18歲以上；②組織學或細胞學上診斷為局部晚期或轉移性乳腺癌患者；③人表皮生長因子受體Her-2陽性患者；④之前是否接受過化療或靶向治療不限；⑤試驗組患者僅接受T-DM1單一藥物治療。（3）干預措施：試驗組每3周給予T-DM1 1次，每次3.6 mg·kg-1，30 ～ 90 min內靜脈滴注。（4）結局指標：試驗組或對照組3-4度藥品不良反應（adverse drug reactions，ADRs）發生率大于2%的不良反應發生例數，包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少、腹瀉、AST升高。

1.2 排除標準

（1）無法提取數據的試驗；（2）重復發表或同一研究的臨床試驗；（3）Ⅰ期臨床試驗；（4）患者合并使用其他藥物。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Clinicaltrials.gov和CNKI數據庫，檢索時間截止到2015年2月，收集所有關于T-DM1的Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗。檢索詞為：kadcyla、trastuzumab emtansine、trastuzumab-MCCDM1、T-DM1、ado-trastuzumab emtansine。檢索均采用全文檢索的方式。

1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選、資料提取和質量評價均由2名研究人員獨立完成，出現疑問或意見不一致時，通過討論或征求第三方專家意見協助解決。資料提取內容主要包括：研究特征（臨床試驗注冊號、完成年份、研究類型、樣本量），研究對象基本特征（疾病類型），治療方案（藥物、劑量）和各種不良反應的發生例數。

對于RCT研究，用Cochrane風險偏倚評估工具對每篇納入文獻進行質量評價，包括6個方面，即選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚[6]。

1.5 統計學分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行相對危險度（relative risk，RR）的統計分析。當各研究結果間有統計學同質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；當各研究結果間存在統計學異質性（P ＜ 0.10，I2＞ 50%），在無明顯臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α = 0.05[7-8]。按NCI-CTC 3.0[9]不良反應的分級進行亞組分析，探討患者對T-DM1的耐受性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關研究62項，經逐層篩選后，最終納入分析的有3項研究，共計1700例患者。篩選流程及結果如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.2 納入研究的基本特征

3項RCT從試驗分期分為：2項為Ⅲ期試驗，1項為Ⅱ期試驗。3項研究中，樣本量最小為135例，最大為978例，合計1700例；給藥劑量為3.6 mg·kg-1·3w-1；結局指標為不良反應的發生例數。3項研究的基本特征見表1（其中，傳統治療方案包括化療，激素療法，針對Her-2的靶向治療）。

2.3 納入研究的質量評價

3項RCT研究采用Cochrane風險偏倚評估工具進行質量評價，結果見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的RCT質量評價Tab 2 The quality evaluation of methodology of included RCTs

2.4 不良反應發生率分析

2.4.1所有程度不良反應發生率 Meta分析結果顯示，T-DM1組血小板減少的發生率高于對照組，其差異有統計學意義[RR = 6.76，95%CI（3.47，13.17），P = 0.12，I2= 53%]。T-DM1組AST升高的發生率高于對照組，其差異有統計學意義[RR = 2.68，95%CI（1.40，5.14），P = 0.04，I2= 69%]。T-DM1組中性粒細胞減少的發生率低于對照組，其差異有統計學意義[RR = 0.35，95%CI（0.18，0.71），P = 0.003，I2= 83%]。T-DM1組腹瀉的發生率低于對照組，其差異有統計學意義[RR = 0.34，95%CI（0.25，0.47），P = 0.12，I2= 52%]。兩組貧血的發生率差異無統計學意義[RR = 0.87，95%CI（0.51，1.49），P = 0.05，I2= 66%]，詳見表3。

表3 所有程度不良反應發生率的Meta分析Tab 3 Meta-analysis on the incidence rate of all-grade ADRs

2.4.2 3-4度不良反應發生率 Meta分析結果顯示，T-DM1組中性粒細胞減少的發生率低于對照組，其差異有統計學意義[RR = 0.20，95%CI（0.08，0.50），P = 0.02，I2= 75%]。T-DM1組腹瀉的發生率低于對照組，其差異有統計學意義[RR = 0.10，95%CI（0.05，0.18），P = 0.53，I2= 0%]。兩組血小板減少的發生率差異無統計學意義[RR = 6.93，95%CI（0.80，59.80），P = 0.004，I2= 82%]。兩組貧血的發生率差異無統計學意義[RR = 1.21，95%CI（0.65，2.26），P = 0.59，I2= 0%]。兩組AST升高的發生率差異無統計學意義[RR = 3.13，95%CI（0.77，12.70），P = 0.07，I2= 63%]，詳見表4。

表4 3-4度不良反應發生率的Meta分析Tab 4 Meta-analysis on the incidence rate of 3-4 grade ADRs

此外，常見的不良反應還有惡心，嘔吐，發熱，ALT升高，低鉀血癥，周圍神經病變，鼻衄，咳嗽，呼吸困難和皮疹等。臨床中還觀察到左心室功能障礙，間質性肺炎和過敏反應等嚴重的不良反應。

3 討論

與傳統抗Her-2靶向治療聯合全身化療的治療方案相比，T-DM1可顯著延長Her-2陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存期及總生存期，同時未增加額外的不良事件，患者耐受性良好。

3.1 T-DM1大部分不良反應發生率較低的機制

T-DM1是一類新型抗體-藥物偶聯物，由人源化的抗Her-2 IgG1，曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1（美坦辛衍生物）通過穩定的SMMC連接共價結合[10]。T-DM1進入體內后與腫瘤細胞表面的Her-2受體結合后，發生受體介導的細胞內吞作用，在腫瘤細胞內釋放細胞毒藥物DM1從而引發腫瘤細胞死亡。穩定性較強的SMMC連接部分，保證T-DM1在被Her-2過表達的腫瘤細胞內化后才釋放細胞毒性藥物，使DM1的全身性暴露最小化，從而使藥物對正常細胞的殺傷作用較小，因此具有相對較小的不良反應[11-12]。

3.2 T-DM1血小板減少發生率較高的機制

相比于傳統的治療方案，T-DM1血小板減少的發生率高達24%，在亞裔人群中更高達45.1%[13]。T-DM1對血小板的激活和聚集沒有直接影響，但它可以通過細胞毒效應阻止巨核細胞的分化。T-DM1進入體內后，不依賴于Her-2受體，被巨核細胞內吞后釋放細胞毒性藥物DM1，成熟的巨核細胞長期暴露于T-DM1會導致細胞骨架結構的破壞，而巨核細胞是正常骨髓中的一種能生成血小板的成熟細胞，成熟的巨核細胞邊緣部分破裂脫落后形成血小板，T-DM1通過破壞巨核細胞骨架結構而導致血小板生成的減少[14]。

3.3 本研究的優勢和不足

本研究結果表明，T-DM1大部分不良反應發生率較低，患者耐受性良好，但血小板減少、AST升高的發生率較高，應重視對不良反應的防治。本研究的優勢：①對中英文數據庫進行了充分的檢索，較為全面的納入了多項臨床試驗，相對于單個試驗增加了樣本量，使數據更有說服力；②對常見的不良反應（發生率＞ 2%）進行薈萃分析，全面的了解T-DM1的不良反應。本研究的不足：①檢索資料時只納入了正式發表的研究，未能檢索到未發表的陰性結果的研究，有可能使一些研究不能被納入，這在一定程度上會導致發表偏倚的產生；②納入研究的3篇RCT隨機化方法不清楚，且未使用盲法，導致試驗質量存在一定問題，可能會夸大T-DM1的安全性，因此研究的結果仍需要大樣本、高質量的研究進行驗證和補充。

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Systematic review on the safety of the new type Her-2 positive targeted drugs T-DM1 in breast cancer

GUO Zi-han1,2, JIAO Yuan-yuan1, FAN Li-ping1,2, ZHANG Yan-hua1
(1. Department of Pharmacy, Peking University Cancer Hospital & Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China; 2. Department of Pharmacy Administration and Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

Objective:To systematically evaluate the incidence of adverse reactions about ado-trastuzumab emtansine (T-DM1).Methods:We searched medical literature from the PubMed, Clinicaltrials.gov and CNKI. Our meta-analysis included clinical trials published before February 2015. All statistical analyses were performed by RevMan 5.3 software.Results:A total of 3 randomized controlled trials involving 1700 patients were included. The results of meta-analysis showed that in all-grade adverse reactions, when compared with control group, the incidence of thrombocytopenia was higher in T-DM1 group [RR = 6.76, 95%CI(3.47, 13.17), P = 0.12, I2= 53%]; the incidence of increase of AST was higher in T-DM1 group [RR = 2.68, 95%CI(1.40, 5.14), P = 0.04, I2= 69%]; the incidence of neutropenia was lower in T-DM1 group [RR = 0.35, 95%CI(0.18, 0.71), P = 0.003, I2= 83%]; the incidence of diarrhea was lower in T-DM1 group [RR = 0.34, 95%CI (0.25, 0.47), P = 0.12, I2= 52%]; while, no significant difference was found in anaemia between the two groups [RR = 0.87, 95%CI(0.51, 1.49), P = 0.05, I2= 66%]. When compared with the 3-4 grade adverse reactions of control group, the incidence of neutropenia was lower in T-DM1 group [RR = 0.20, 95%CI(0.08, 0.50), P = 0.02, I2= 75%]; the incidence of diarrhea was lower in T-DM1 group [RR = 0.10, 95%CI (0.05, 0.18), P = 0.53, I2= 0%]; however, no significant difference was found between the two groups in thrombocytopenia [RR = 6.93, 95%CI(0.80, 59.80), P = 0.004, I2= 82%], anaemia [RR = 1.21, 95%CI(0.65, 2.26), P = 0.59, I2= 0%] and increase of AST [RR = 3.13, 95%CI(0.77, 12.70), P = 0.07, I2= 63%].Conclusion:T-DM1 has a good safety compared to the traditional chemotherapy.

Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1); Her-2 positive; Metastatic breast cancer; Safety; Meta-analysis; Systematic review

R969.4

A

1672 – 8157(2015)06 – 0339 – 04

2015-05-21

2015-08-02）

北京藥學會2014年臨床藥學研究項目：腫瘤患者紫杉醇三周方案給藥后關鍵藥代動力學參數Tc ＞ 0.05與臨床毒性相關性研究

張艷華，女，主任藥師，研究方向：醫院藥學、藥物經濟學及血藥濃度監測等。E-mail：zyh8812@163.com

郭子寒，女，在讀碩士研究生，研究方向：循證藥學。E-mail：13391567440@163.com