曲美他嗪對慢性心力衰竭患者心功能和血清MMP－9、TIMP－1的影響

曲美他嗪對慢性心力衰竭患者心功能和血清MMP-9、TIMP-1的影響

毛治尉李巧玲王平孫漾麗郭攀

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院CCU，河南鄭州450000)

關鍵詞〔〕曲美他嗪；慢性心力衰竭；心功能；MMP-9；TIMP-1

中圖分類號〔〕R541〔

第一作者：毛治尉(1971-)，男，碩士，主治醫師，主要從事心血管內科方面的研究。

慢性心力衰竭(CHF)可以穩定、惡化或失代償，心力衰竭發生發展的基本機制是心室重構〔1〕。心肌中的基質金屬蛋白酶(MMPs)是一族對細胞外基質成分有降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶，可特異、高效地降解細胞外基質，是心室重構過程中基質降解的主要因素〔2〕。MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1是MMPs家族中的成員。曲美他嗪是哌嗪類新型代謝類細胞保護劑，可以顯著改善CHF患者的心功能〔3〕。本文旨在研究曲美他嗪的心功能改善作用是否與心肌重構相關。

1對象與方法

1.1對象選取我院2010年6月至2013年9月確診為CHF患者96例，均符合CHF診斷標準〔4〕。排除嚴重肝、腎等其他臟器存在嚴重疾病(惡性心律失常甲亢、貧血、哮喘或慢阻肺)。其中男64例，女32例，年齡52～83〔平均(66.4±10.2)〕歲。基礎心臟疾?。汗谛牟?6例，高血壓心臟病16例，風濕性心臟病12例，擴張型心肌病12例。按照美國紐約心臟協會(NYHA)心功能分級〔4〕：Ⅱ級34例，Ⅲ級32例，Ⅳ級30例。CHF按隨機字數表分為研究組和對照組各48例，兩組一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象或者其監護人均簽署知情書，研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。見表1。

1.2方法

1.2.1治療方案對照組給予標準的CHF藥物，包括血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、螺內酯，部分患者間斷使用地高辛，研究組在對照組的基礎上加用曲美他嗪(萬爽力，法國施維雅藥廠，批號：H20055465)，曲美他嗪使用方法：20 mg，3次/d，連續服用半年。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

1.2.2心率(HR)、6 min步行距離(6MT)測定患者于入組及治療后6個月隨訪時測量HR及6MT。HR測量采用聽診器聽診計數1 h心跳次數，6MT測量讓患者步行6 min后，再用直尺測量患者步行距離。

1.2.3左心室射血分數(LVEF)測定在入組及治療后6個月隨訪時測定LVEF，采用彩色多普勒二維超聲顯像儀(惠普，HP5500)，于心尖四腔心切面用改良Simpson法測定LVEF，測量值取3個心動周期的平均值。

1.2.4血清MMP-9、TIMP-1測定在入組及治療后6個月隨訪時采集靜脈血5 ml，2 500 r/min離心10 min，分離上層血清，-70℃保存血清樣本待產，采用雙抗體夾心ELISA法測定MMP-9、TIMP-1水平，嚴格按照試劑盒操作說明進行檢測。MMP-9、TIMP-1試劑盒購自博士德生物工程有限公司。

1.2.5療效評價〔5〕顯效：心功能NYHA分級改善Ⅱ級以上或者達到心功能Ⅰ級，癥狀、體征基本消失；有效：心功能NYHA分級改善Ⅰ級或者未達到心功能Ⅰ級，癥狀、體征有所改善；無效：未達到上述標準。

2結果

2.1兩組患者HR、6MT的變化治療前，兩組HR、6MT差異均無統計學意義(t=0.283、0.407，P=0.778、0.685)；與治療前比較，兩組治療后HR均顯著降低、6MT均顯著增加(t=4.263、4.732、9.211、7.764；均P<0.001)；治療后，兩組HR差異無統計學意義(t=1.930，P=0.057)，研究組的6MT高于對照組(t=2.231，P=0.028)。見表2。

2.2兩組患者LVEF、MMP-9、TIMP-1的變化治療前，兩組患者LVEF、MMP-9、TIMP-1差異均無統計學意義(t=0.392、0.167、0.297，P=0.696、0.868、0.767)；與治療前比，治療后兩組患者的LVEF、TIMP-1均顯著升高，MMP-9顯著降低(t=3.371、3.102、4.534、4.578、3.864、3.793；均P<0.001)；治療后，研究組患者LVEF、TIMP-1顯著高于對照組，MMP-9顯著低于對照組(t=4.656、2.640、2.751，P=0.000、0.010、0.007)。見表2。

表2　兩組患者治療前后HR、6MT的變化比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對照組比較:2)P<0.05

2.3兩組患者療效比較研究組總有效率〔91.7%(44/48)〕顯著高于對照組〔68.8%(33/48)〕(χ2=36.984，P=0.000)。其中顯效36例(75.0%)vs 12例(25.0%)，有效8例(16.7%) vs 21例(43.6%)，無效4例(8.3%) vs 15例(31.3%)。

3討論

CHF是一種嚴重的臨床綜合征，是各種嚴重心臟病進展后的嚴重階段，可以分為以舒張功能障礙為主的舒張性心力衰竭和以收縮功能障礙為主的收縮性心力衰竭〔5〕。心力衰竭患者5年存活率和惡性腫瘤相當，5年病死率高達50%以上，嚴重心力衰竭1年死亡率甚至高達50%〔6〕。心力衰竭發生發展的基本機制是心室重構，心室重構的重要原因有細胞外基質發生變化，又稱作心肌基質重構，是由于心臟基質成分合成和降解代謝紊亂引起的〔7〕。內源性MMP家族可以通過特異性降解心肌膠原基質，從而在心室重構中發揮重要作用，研究認為高水平的MMP-9會導致間質蛋白降解增加，從而促進心室重構；而低水平的TIMP-1會引起心肌基質蛋白質酶活性降低，基質蛋白降解過程受到影響，心肌膠原含量下降，從而促使心室形狀發生改變〔8〕。曲美他嗪是一種哌嗪類的衍生物，可以改變心肌細胞的有氧代謝過程，提高ATP的生成效率以及保護線粒體結構及功能，從而直接在細胞層次上起到保護作用，提高心肌細胞對缺氧的耐受能力，且不影響血流動力學，無顯著的負性肌力和血管擴張作用〔9〕。

本研究結果提示與常規治療比較，曲美他嗪可以有效改善CHF患者心功能并對HR無影響，該結果與文獻報道相似〔10〕。本研究還提示了聯合使用曲美他嗪可以抑制細胞外基質發生變化，影響心肌細胞的有氧代謝途徑，提高ATP生成效率并保護線粒體結構及功能，從而發揮改善心功能的作用，這與前人的研究結果類似〔11〕。此外，聯合使用曲美他嗪對治療CHF有顯著作用，該結果與黃偉等〔12〕的研究結果一致。

綜上所述，曲美他嗪可以有效改善CHF患者心功能，其作用機制可能為曲美他嗪對MMP-9、TIMP-1有抑制作用，從而抑制心肌重構，因而發揮改善CHF患者心功能的作用。

4參考文獻

1喬雁翔，盧星文，謝昌明，等.慢性心力衰竭患者血清心肌肌鈣蛋白與心肌重構及心臟功能的相關性分析〔J〕.寧夏醫科大學學報，2013；35(8)：935-7.

2Maradni A，Khoshnevisan A，Mousavi SH，etal.Role of matrix metalloproteinases (MMPs) and MMP inhibitors on intracranial aneurysms：a review article〔J〕.Med J Islam Repub Iran，2013；27(4)：249-54.

3郭行雷.曲美他嗪對老年慢性心力衰竭患者心率變異性影響的研究〔J〕.重慶醫學，2013；42(33)：4044-5.

4Schiavon F，Cuffaro S，Ometto F，etal.Takayasu arteritis and NYHA Ⅲ/Ⅳ idiopathic cardiomiopathy：tocilizumab proves effective and safe〔J〕.Joint Bone Spine，2014；81(3)：278-9.

5蔡靜，李潔琪.肺心病合并房顫患者不同心功能分級時血漿脂聯素與B型利鈉肽前體及心功能的關系〔J〕.實用醫學雜志，2012；28(24)：4056-8.

6中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2007；35(12)：1076-95.

7張坤，王愛敏，姜云霞，等.慢性心力衰竭患者自我管理的現狀及影響因素分析〔J〕.現代生物醫學進展，2014；14(6)：1159-63.

8Pulignano G，Del Sindaco D，Di Lenarda A，etal.Chronic renal dysfunction and anaemia are associated with cognitive impairment in older patients with heart failure〔J〕.J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2014；15(6)：481-90.

9Hughes BG，Fan X，Cho WJ，etal.MMP-2 is localized to the mitochondria-associated membrane of the heart〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014;306(5)：H764-70.

10Hughes BG，Schulz R.Targeting MMP-2 to treat ischemic heart injury〔J〕.Basic Res Cardiol，2014;109(4)：424.

11Zhou X，Chen J.Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure〔J〕?PLoS One，2014;9(5)：e94660.

12黃偉，姜桂花，常頌桔，等.曲美他嗪對老年高血壓性心臟病慢性心力衰竭患者心功能及預后的影響〔J〕.中國醫藥導報，2013;10(1)：76-7，80.

〔2014-08-11修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)