培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

沈　浮，劉　凡，茅國(guó)新

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科,江蘇 南通 226001)

培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

沈浮，劉凡，茅國(guó)新

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤化療科,江蘇 南通 226001)

[摘要]目的觀察培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效和毒副反應(yīng)。方法收集45例經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的老年晚期非鱗型NSCLC患者，接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療，21 d為1周期，至少治療2周期，觀察療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果 所有患者均完成3～6周期化療，可評(píng)價(jià)療效。有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，臨床受益有效率為75.8%；中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為6.8個(gè)月，1 a生存率為62.2%。ECOG評(píng)分0～1分者較2分者的疾病控制率高(P<0.05)；臨床分期Ⅲb期者較Ⅳ期者的疾病控制率高(P<0.05)。毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案治療老年晚期非鱗型NSCLC的療效確切，毒副反應(yīng)輕，患者耐受性較好，值得臨床進(jìn)一步研究推廣。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；老年患者；培美曲塞；卡鉑

非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率及病死率占各種惡性腫瘤首位。從肺癌的病理分型來(lái)看，非鱗癌(主要是腺癌)所占的比例在增加，約占肺癌的50%左右[1]。有研究[2]報(bào)道，超過(guò)50%的肺癌患者年齡大于65歲，且確診時(shí)多數(shù)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，全身化療為主的綜合治療是延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量的有效方法。有回顧性分析研究[3]顯示，年齡不是影響化療療效和預(yù)后的獨(dú)立影響因素。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸腺嘧啶合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過(guò)程異常，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。由于低毒性及良好的耐受性，培美曲塞廣泛用于非鱗型肺癌的一線、二線及維持治療，單藥有效率為8.3%[4]。卡鉑為第2代鉑類化合物，能夠直接與細(xì)胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。本文回顧性分析了我科應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療45例老年晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的療效和毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2010年3月至2013年6月南通大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科收治的年齡大于65歲老年晚期非鱗型NSCLC患者45例，所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)；年齡范圍65～85歲；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；至少有1個(gè)按RESIST標(biāo)準(zhǔn)可測(cè)量或評(píng)估的靶病灶；ECOG評(píng)分0～2分；治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查均正常。見(jiàn)表1。

1.2治療方法45例老年晚期非鱗型NSCLC患者均接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療。化療方案為：培美曲塞二鈉500 mg·m-2，靜滴10 min以上，d1；卡鉑AUC=5，靜滴，d1或d2，21 d為1周期，至少治療2周期，2周期無(wú)進(jìn)展的患者給予4～6周期治療。用藥前1周開(kāi)始補(bǔ)充葉酸500 μg·d-1，肌肉注射維生素B121 mg，每9周1次，直至化療結(jié)束后3周；用藥前口服地塞米松4.5 mg，每天2次，連服用3 d。化療前常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑預(yù)防惡心嘔吐，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，必要時(shí)給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。

表1　45例老年晚期非鱗型NSCLC患者的一般資料

1.3療效和毒副反應(yīng)評(píng)估每2周期根據(jù)RESIST 1.1實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間被定義為從化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。觀察臨床受益反應(yīng)(CBR)，包括疼痛評(píng)分和鎮(zhèn)痛藥用量、KPS評(píng)分、體質(zhì)量變化3項(xiàng)指標(biāo)，其中止痛有效：疼痛評(píng)分降低50%或鎮(zhèn)痛藥用量減少50%，至少持續(xù)4周；KPS評(píng)分有效：評(píng)分至少增加20分以上持續(xù)4周；體質(zhì)量增加7%以上。至少1項(xiàng)改善為有效，3項(xiàng)全部穩(wěn)定為穩(wěn)定，1項(xiàng)惡化為無(wú)效。按照CTCAE v4.0進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1療效45例患者均完成3～6周期化療，可評(píng)價(jià)療效。全組患者中無(wú)CR病例，PR 12例，SD 21例，PD 12例，有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，臨床受益有效率為75.6%；至隨訪截止時(shí)間，42例患者進(jìn)展，35例患者死亡，中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為6.8個(gè)月(95%CI:5.7～7.3個(gè)月)，1 a生存率為62.2%。

2.2亞組分析結(jié)果根據(jù)性別、年齡、ECOG評(píng)分、惡性胸腔積液、腦轉(zhuǎn)移等指標(biāo)分層分析：ECOG評(píng)分0～1分者疾病控制率為79.3%，較2分者的43.8%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；臨床分期Ⅲb期者的疾病控制率為76.9%，較Ⅳ期者的37.5%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不同年齡、性別、轉(zhuǎn)移部位間疾病控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

2.3毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療。全組出現(xiàn)Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少6例，經(jīng)使用造血細(xì)胞集落刺激因子均能恢復(fù)正常。其余非血液學(xué)毒性多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，患者依從性明顯提高。見(jiàn)表2。

表2　培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療45例

3討論

老年晚期NSCLC患者體力情況欠佳，多同時(shí)合并心肺方面疾病，其肝、腎及骨髓造血功能下降，耐受抗腫瘤治療的能力降低，需要找到一種有效且毒副反應(yīng)輕的治療方法。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸腺嘧啶合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過(guò)程異常，使得腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。JMDB研究是一項(xiàng)培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示該方案療效不劣于其他3代化療藥物聯(lián)合鉑類方案，且毒副反應(yīng)輕，耐受性好，在對(duì)晚期肺腺癌亞組的分析中發(fā)現(xiàn)：中位生存時(shí)間為12.6個(gè)月，顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì)[5]。基于此，美國(guó)FDA于2008年9月批準(zhǔn)了其與順鉑聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗型NSCLC的適應(yīng)證。國(guó)內(nèi)王偉等[6]對(duì)63例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者給予培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑二線治療，結(jié)果顯示，中位生存時(shí)間為5.0個(gè)月，其中鱗癌組為3.0個(gè)月，腺癌組為5.5個(gè)月；Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率分別為12.7%和14.3%。卡鉑為第2代鉑類化合物，能夠直接與細(xì)胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，相對(duì)于順鉑有較低的胃腸道反應(yīng)和腎、耳毒性，不需水化，按AUC給藥實(shí)現(xiàn)個(gè)體化，療效和安全性得到保障。因此，臨床上多采用卡鉑替代順鉑組成聯(lián)合方案治療老年晚期NSCLC，使得患者有更好的依從性。Metro等[7]報(bào)道的培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案治療晚期NSCLC的研究中，包括58例肺腺癌和13例肺鱗癌患者，有效率為42.5%，疾病控制率為77.5%，中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為5.8個(gè)月，Ⅲ、Ⅳ度血液學(xué)毒性發(fā)生率為7.5%。Kim等[8]報(bào)道：應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案一線治療51例非鱗型NSCLC的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，有效率和中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間分別為51%和6.3個(gè)月，高于該方案二線治療的療效。

本研究應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療45例老年晚期非鱗型NSCLC患者，分析結(jié)果顯示，有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，臨床受益有效率為75.6%；中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間為6.8個(gè)月(95%CI:5.7～7.3個(gè)月)，1 a生存率為62.2%。由于本研究入組均為非鱗型NSCLC，因此在近期療效和中位疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間方面較上述報(bào)道略高。本研究亞組分析結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案對(duì)體力情況較好的患者效果更好。該方案毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療。全組出現(xiàn)Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少6例，經(jīng)使用造血細(xì)胞集落刺激因子均能恢復(fù)正常。其余非血液學(xué)毒性多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對(duì)癥處理，不影響繼續(xù)化療，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，患者依從性明顯提高。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期非鱗型NSCLC療效肯定，毒副反應(yīng)輕，老年患者依從性、耐受性好，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.008

[中圖分類號(hào)]R734.2;R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2015)05-0390-04

作者簡(jiǎn)介：沈浮(1971-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。E-mail:sf1130@126.com

(收稿日期：2015-03-10)

Pemetrexed Combined with Carboplatin in the Treatment of
Elderly Patients with Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer

Shen Fu,Liu Fan,Mao Guoxin

(DepartmentofMedicalOncology,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicities of pemetrexed combined with carboplatin in the treatment of elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsForty-five elderly patients with advanced non-squamous NSCLC confirmed with pathology or cytology were received pemetrexed and carboplatin with 21 days as a cycle.Each patient received at least 2 cycles.The efficacy and toxicities were observed.ResultsThe efficacy of the 45 patients could be evaluated.The response rate was 26.7%,the disease control rate was 73.3%,the clinical benefit rate was 75.6%,the median progression free survival was 6.8 months,and the median 1-year survival rate were 62.2%.The disease control rate of patients with ECOG 0-1 was higher than that of patients with ECOG 2(P<0.05); The disease control rate of patients with clinical stage Ⅲb was

higher than that of patients with clinical stage Ⅳ(P<0.05).The major toxicities included marrow depression,gastrointestinal reaction and peripheral neurotoxicity.ConclusionPemetrexed combined with carboplatin is effective and tolerable in the treatment of elderly patients with advanced non-squamous NSCLC.

[Key words]non-small cell lung cancer; elderly patient; pemetrexed; carboplatin