培美曲塞聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌臨床觀察

袁曉榮，孟令茹，于煥欣，李利清，曹　坤，張巧鳳

(包頭市腫瘤醫院腫瘤內科，內蒙古 包頭 014030)

培美曲塞聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌臨床觀察

袁曉榮，孟令茹，于煥欣，李利清，曹坤，張巧鳳

(包頭市腫瘤醫院腫瘤內科，內蒙古 包頭 014030)

[摘要]目的觀察培美曲塞聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌的臨床療效和毒副反應。方法29例復發轉移性乳腺癌患者均接受培美曲塞聯合卡培他濱治療，3周重復，所有病例接受2周期以上的化療，并評價療效和毒副反應。結果29例患者的有效率為27.6%，疾病控制率為58.6%。毒副反應主要為胃腸道反應、骨髓抑制、皮疹及手足綜合征，患者均可耐受。結論培美曲塞聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌高效、低毒、可耐受，對蒽環類和紫杉醇類藥物無效的患者仍然有效，值得臨床推廣研究。

[關鍵詞]復發轉移性乳腺癌；培美曲塞；卡培他濱

近年來，我國女性乳腺癌發病率不斷上升，排在女性惡性腫瘤的第1位[1]。臨床治療中的難題是復發轉移性乳腺癌，因患者病程時間長，疾病多次復發進展，需要反復治療，對紫杉醇類及蒽環類藥物大多出現了耐藥，治療無規范可循。培美曲塞是具有多靶點、抗葉酸作用的新型細胞毒藥物，通過多途徑抑制腫瘤的生長。有研究[2-4]表明培美曲塞對轉移性乳腺癌的療效肯定。卡培他濱是一種氟尿嘧啶類口服抗癌藥，對復發轉移性乳腺癌有一定療效。為此我們于2013年6月至2015年2月對收治29例病理診斷為乳腺浸潤性導管癌的晚期或術后復發轉移的患者，采用卡培他濱聯合培美曲塞方案化療，療效確切，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組經病理學確診的乳腺浸潤性導管癌患者29例，年齡33～65歲，中位年齡48歲；病程2～13.5 a；21例多部位轉移(肺轉移合并胸腔積液的7例、合并腦轉移5例、合并腦轉移和骨轉移3例，胸部復發和皮膚轉移6例)，8例單部位轉移(單純肺轉移6例，肝轉移2例)。KPS評分為80～100分。ER或PR陽性15例，陰性9例，表達不詳5例。既往多程化療，合并腦轉移或骨轉移者曾放療。

1.2給藥方法培美曲塞(山東齊魯制藥有限公司)500 mg·m-2，靜脈滴注，d1；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司)1 000 mg·m-2，口服，bid，d1～14，治療前5 d開始給予葉酸400 μg口服，每天1次，直至培美曲塞停用后21 d停藥，維生素B12每3周期肌肉注射1次，地塞米松預處理。治療中給予對癥止吐處理，拮抗胃腸道反應。21 d重復，所有病例進行2周期以上化療，2周期評效，每周期記錄毒副反應。

1.3療效及毒副反應評價標準按照RECIST評價標準：腫瘤病灶全部消失，并且維持4周為完全緩解(CR)；腫瘤最長徑之和縮小≥30%，并維持4周為部分緩解(PR)；腫瘤最長徑之和增加≥20%或出現新的病灶為進展(PD)；其余為穩定(SD)；以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。毒副反應按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應評價標準分為0～Ⅳ度，每周復查血常規、肝功能、腎功能1～2次。以CT或MRI結果為準進行療效評價。

1.4統計學處理采用SPSS 17.0進行數據處理，計數資料采用百分率表示，比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1療效29例患者均完成了3～6周期的培美曲塞聯合卡培他濱化療，可評價療效，總體有效率為27.6%，疾病控制率為58.6%，其中胸部復發和皮膚轉移有效率和疾病控制率最高，分別為50.0%和66.7%；其次為肺轉移，有效率為33.3%，疾病控制率為50.0%。見表1。

表1　培美曲塞聯合卡培他濱治療復發轉移性乳腺癌療效比較

2.2毒副反應毒副反應主要為胃腸道反應、骨髓抑制、皮疹及手足綜合征，患者均可耐受。粒細胞減少發生率為73.4%，但多數為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度粒細胞減少發生率為13.8%(4/29)，經G-CSF對癥治療后好轉；血紅蛋白減少和惡心、嘔吐發生率分別為44.8%、67.0%，但多數為Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ度血紅蛋白減少和惡心、嘔吐的發生率分別為3.4%、10.3%，經相應處理后緩解。見表2。

表2　卡培他濱聯合培美曲塞治療復發轉移性乳腺癌的毒副反應　n(%)

3討論

目前乳腺癌的綜合治療使得患者獲得較高的生存率，而術后復發、遠處轉移以及轉移性乳腺癌不可治愈的問題仍然是非常棘手的難題。臨床推薦應用的藥物有卡培他濱、鉑類、吉西他濱、長春瑞濱等，且聯合用藥可能優于單藥治療[5]。

培美曲塞是抗葉酸新靶點化療藥，通過干擾葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用。培美曲塞能顯著抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基和二氫葉酸還原酶的活性，三者均為重要的葉酸依賴性輔酶，培美曲塞通過對這些關鍵酶活性進行多靶點抑制，使嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成減少，進而影響腫瘤細胞DNA和RNA合成，最終抑制腫瘤細胞增殖[6]。

卡培他濱是口服腫瘤內激活氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，具有獨特的腫瘤內選擇性激活途徑，口服吸收后經過一系列生物學過程變成5-氟尿嘧啶。腫瘤組織中胸苷酸磷酸化酶的活性與卡培他濱的抗腫瘤活性密切相關，因腫瘤組織內的胸苷酸磷酸化酶的活性顯著高于正常組織，所以卡培他濱對正常組織的毒副反應較輕。有研究[7]認為乳腺癌組織中的胸苷酸磷酸化酶表達陽性率高達80.9%，故卡培他濱的療效確切。

本研究納入病例均為晚期患者，大多經過多周期治療，為二線、三線治療，有效率為27.6%，疾病控制率為58.6%，結果令人滿意。另外，該方案毒副反應輕微，主要為骨髓抑制、粒細胞減少、皮疹、胃腸道反應及手足綜合征，均可耐受。總之，卡培他濱聯合培美曲塞對既往用蒽環類、紫杉類失敗的復發轉移性乳腺癌患者仍然有效，使晚期患者生存獲益，值得臨床進一步研究推廣。

參考文獻：

[1]陳文思，丁蓮，王潭楓. 聯合檢測血清CA153、CA125、CA199對乳腺癌的臨床意義[J].熱帶醫學雜志，2007,29(9)：879-882.

[2]Martin M1,Blasinska-Morawiec M,Salas JF,et al.A multicenter,single-arm phase Ⅱ study of pemetrexed plus doxorubicin administered every 21 days in patients with advanced breast cancer [J].Clin Breast Cancer,2009，9(3):155-160.

[3]張璽煒，高洪元，儲冬英，等.培美曲塞聯合順鉑方案治療蒽環類及紫杉類治療失敗的晚期轉移性乳腺癌的初步研究[J].中國癌癥雜志,2009,19(9):697-7020.

[4]O’Shaughnessy JA,Clark RS,Blum JL,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed in patients pretreated with an anthracycline,a taxane,and capecitabine for advanced breast cancer [J].Clin Breast Cancer,2005,6(2):143-149.

[5]徐兵河.蒽環類耐藥性乳腺癌治療策略[J].中華腫瘤雜志,2007,29(4)：241-244.

[6]Calvert H.An overview of folate metabolism: features relevant to the action and toxicities of antifolate anticancer agents [J].Semin Oncol,1999,26(2 Suppl 6):3-10.

[7]姜麗娜，于世英，熊慧華，等.胸苷磷酸化酶在癌組織中表達的研究[J].中華腫瘤雜志,2004.26(5)：297-299.

作者簡介：袁曉榮(1974-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事腫瘤的基礎與臨床工作。E-mail:nmyuanxiaorong@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.010

[中圖分類號]R737.9;R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)05-0396-03

(收稿日期：2015-04-10)

Clinical Observation of Pemetrexed Combined with
Capecitabine in the Treatment of Recurrent and Metastatic Breast Cancer

Yuan Xiaorong,Meng Lingru,Yu Huanxin,Li Liqing,Cao Kun,Zhang Qiaofeng

(DepartmentofOncology,BaotouTumorHospital,Baotou014030,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and toxicities of pemetrexed combined with capecitabine in the treatment of recurrent and metastatic breast cancer.Methods29 patients with recurrent and metastatic breast cancer received the pemetrexed combined with capecitabine,three weeks were one cycle,All the patients accepted at least 2 cycles of chemotherapy,and the clinical curative effect and toxicities were observed.ResultsIn the 29 patients,the efficient rate was 27.6%,the disease control rates was 58.6%.The major toxicities were bone marrow suppression,gastrointestinal reaction,rash and hand-foot syndrome,and could be tolerated.ConclusionPemetrexed combined with capecitabine is safe and effect in the treatment of recurrent and metastatic breast cancer.

[Key words]recurrent and metastatic breast cancer; pemetrexed; capecitabine