小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療阿爾茨海默病的有效性及安全性

小劑量多奈哌齊與美金剛合用治療阿爾茨海默病的有效性及安全性

俞厚明俞一超張小平

(臨安市人民醫院神經內科，浙江臨安311300)

摘要〔〕目的探討小劑量多奈哌齊和美金剛治療阿爾茨海默病(AD)的有效性和安全性。方法將136例AD患者作為觀察對象，按隨機數字表法分為觀察組(68例)和對照組(68例)，分別采用小劑量多奈哌齊聯合美金剛、小劑量多奈哌齊進行治療，對比觀察兩組患者治療前后各量表評分療效及不良反應。結果觀察組患者治療前MMSE、ADL、NPI評分分別為18.5±2.9、35.0±6.4和13.4±5.0，治療后分別為23.95±4.76、17.24±4.57和24.61±9.24；對照組患者治療前MMSE、ADL、NPI評分分別為18.4±3.0、34.9±7.2和13.5±4.9，治療后分別為18.86±5.21、26.74±5.12和19.74±8.96。兩組患者治療前MMSE、ADL和NPI評分無顯著差異(P>0.05)。治療后觀察組MMSE、ADL、NPI評分顯著優于對照組(P<0.05)。治療后觀察組患者的CIBIC-Plus也顯著優于對照組(P<0.05)。另兩組患者治療后肝腎功能指標和不良反應情況無顯著差異(P>0.05)。結論小劑量多奈哌齊聯合美金剛治療AD效果好，臨床不良反應少。

關鍵詞〔〕多奈哌齊；美金剛；阿爾茨海默病

中圖分類號〔〕R749〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：俞厚明(1980-)，男，碩士，主治醫師，主要從事腦血管疾病研究。

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病〔1〕。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。多奈哌齊和美金剛都是臨床治療AD的常用藥物〔2，3〕。本研究探討小劑量多奈哌齊聯合美金剛治療的有效性及安全性。

1對象與方法

1.1研究對象2009年1月至2013年1月間，我院共收治136例AD患者。按隨機數字表法分為觀察組(68例)與對照組(68例)。觀察組男35例，女33例，平均年齡(78.7±10.4)歲，平均病程(6.9±2.2)年；對照組男38例，女30例，平均年齡(70.4±9.3)歲，平均病程(7.1±2.4)年。兩組患者在年齡(P=0.137)、性別(P=0.172)、平均病程(P=0.187)、簡易精神狀態檢查表(P=0.095)、生活能力評分(P=0.279)和神經精神科問卷(NPI，P=0.094)評分等方面無顯著差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2納入和排除標準納入標準為〔4，5〕：①患者及其家屬確認有至少半年以上的間歇性失憶癥狀，且通過提示和再刺激不能恢復；②核磁共振和CT檢查顯示患者大腦海馬區體積較常人縮小，基底核的扁桃體和內嗅皮質萎縮。排除標準為〔6〕：①繼發性老年高血壓患者；②心肌炎、冠心病和心絞痛等心臟病門診患者；③原發性肝臟和腎臟功能不良者；④藥物耐受性不良者。

1.3研究方法觀察組給予多奈哌齊和美金剛,多奈哌齊用藥方法為：2.5～5 mg/次，1 次/d，睡前服用，以1個月為治療周期，評估后，將劑量增加到10 mg/次，1次/d，睡前服用。3～6周期/療程，服藥后出現嚴重失眠的患者可改為晨服。美金剛用藥方法為：第1周，5 mg/d，晨服；第2周，5 mg/次，2次/d，第3周，15 mg/d，上午10 mg，下午5 mg，第4周10 mg/次，2次/d〔7，8〕。對照組僅給予多奈哌齊，用藥方法同觀察組。

1.4評價方法統計兩組患者觀察前后的MMSE、ADL、NPI和不良反應情況進行統計分析〔9〕。并用臨床醫生對各患者病情變化的印象補充量表(CIBIC-Plus)評定患者的總體治療情況。該評分共分7級，級數越高表示治療效果越差。

1.5統計學方法應用 SPSS11.0 軟件進行t及χ2檢驗。

2結果

2.1兩組MMSE、ADL和NPI評分比較治療前觀察組患者的MMSE、ADL和NPI評分與對照組患者評分相當(P>0.05)。治療后觀察組患者的MMSE、ADL和NPI評分顯著優于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組CIBIC-Plus評分比較觀察組患者治療后CIBIC-Plus得分情況：1級10例，2級20例，3級15例，4級13例，5級10例，6級、7級均為0例。對照組患者治療后CIBIC-plus評分情況為1級、0例，2級17例，3級12例，4級13例，5級17例，6級9例，7級0例。兩組間差異顯著(χ2=4.277,P=0.039)。

表1　兩組患者治療前后MMSE、ADL和NPI評分比較

兩組相比：1)P<0.05

2.3兩組肝腎功能情況比較治療前觀察組患者的肌酐、尿素氮等肝腎功能指標與對照組各項指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組各項肝腎功能指標仍無顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.4兩組不良反應比較治療后兩組出現的惡心嘔吐、頭暈、失眠等不良反應率分別為5.88%和2.94%，兩組比較無顯著差異，不具有統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2　兩組患者治療前后肝腎功能情況比較 ± s, n=68)

兩組相比：1)P>0.05

表3　兩組不良反應比較〔 n(%)， n=68〕

3討論

AD是一種以記憶減退為主要表現，伴有其他認知功能損害的獲得性智能減退，其發病機制是腦組織內存在乙酰膽堿合成缺陷，患者額葉、顳葉、海馬、基底核以及頂葉皮質等因無法有效地合成乙酰膽堿而出現乙酰膽堿濃度降低現象，進而導致患者局部腦血液循環出現障礙，使得患者腦底核由于缺血而發生病變以及淀粉樣沉積。有關報道〔10，11〕指出，AD膽堿能神經元的進行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個性改變的原因。當前治療AD的藥物有很多，作用機制也有很大差異：如有改善患者腦細胞代謝以及腦血液循環的藥物；有改善膽堿能神經傳遞的藥物；還有鈣離子拮抗劑、非甾體抗炎類藥物以及激素類藥物等的。

多奈哌齊第二代膽堿酯酶抑制劑(CHEI)，是一種適用于輕、中度AD的長效對癥治療藥〔12〕。從本次觀察的結果來看，多奈哌齊可以通過作用于神經遞質受體或Ca2+通道，可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶(ACHE)引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑，可對膽堿酯酶產生一定的特異性抑制作用，提高乙酰膽堿含量，此外，其對神經遞質、鈣離子通道等也有一定程度的影響效果。多奈哌齊適用于輕、中度AD。從具體用藥方法上看，多奈哌齊以5 mg/次劑量為最佳，治療4 w后，患者MMSE評分即可有明顯改善。同時，NPI和ADL評分也有明顯改善；患者的精神癥狀、生活和社交能力均有改善，自知力、生活自理能力和自制力均有提高 ，并一直持續到服藥末〔13〕。

美金剛是一種電壓依賴性、中親和度、非競爭性門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。本觀察顯示，在AD患者的大腦中，升高的谷氨酸水平有可能導致細胞膜的部分去極化，Ca2+通過NMDA受體內流增加，從而產生“背景噪音”，持續升高的鈣離子水平導致神經變性。從患者的治療結果來看，通過在多奈哌齊的基礎上加用美金剛，能夠有效防止Ca2+離子經NMDA通道的內流，拮抗谷氨酸的興奮性毒性〔14,15〕。同時由于美金剛具有電壓依賴性，在生理刺激下受體激活可不受其影響，從而達到保護膽堿能神經元，抑制小膠質細胞活化的作用。

4參考文獻

1趙莘瑜，許予明，常程.美金剛與多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病的對照研究〔J〕.鄭州大學學報(醫學版)，2010;45(4)：597-8.

2Nagakura A.Characterization of cognitive deficits in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease and effects of donepezil and memantine〔J〕.Eur J Pharmacol,2013;703(1-3):53-61.

3夏彬，吳睿，劉合玉，等.小劑量多奈哌齊聯合美金剛治療老年性癡呆60例〔J〕.中國老年學雜志，2012;29(18)：4019-20.

4Doody RS,Geldmacher DS,Farlow MR,etal.Efficacy and safety of donepezil 23 mg versus Donepezil 10 mg for moderate-to-severe Alzheimer's disease:a subgroup analysis in patients already taking or not taking concomitant memantine〔J〕.Dement Geriat Cogn Dis,2012;33(2-3):164-73.

5陳艷春，周曉輝，蘇冉，等.美金剛與多奈哌齊比較治療阿爾茨海默病療效和安全性的Meta分析〔J〕.中國循證醫學雜志，2012;12(2)：209-15.

6Thornton SL,Clark RF.Encephalopathy from unintentional donepezil and memantine ingestion〔J〕.Pediatr Emerg Care,2014;30(9):649-50.

7張紹剛，史文舉，張美艷，等.多奈哌齊及美金剛對超高齡血管性癡呆患者認知功能的影響〔J〕.現代中西醫結合雜志，2013;22(33)：3707-8.

8Clodomiro A,Gareri P,Puccio G,etal.Somatic comorbidities and Alzheimer's disease treatment〔J〕.Neurol Sci,2013；34(9):1581-9.

9王彤宇，劉建杰.鹽酸多奈哌齊聯用鹽酸美金剛治療中重度阿爾茨海默病的療效分析〔J〕.中國醫師進修雜志，2010；33(10)：56-7.

10Araki Tomoko,Wake Rei,Miyaoka Tsuyoshi,etal.The effects of combine treatment of memantine and donepezil on Alzheimer's disease patients and its relationship with cerebral blood flow in the prefrontal area〔J〕.Int J Geriat Psychiat,2014;29(9):881-9.

11孫紅生，任邵新，叢向陽.鹽酸多奈哌齊聯合鹽酸美金剛對改善阿爾茨海默病認知功能和精神行為的作用〔J〕.中國基層醫藥，2015;22(10)：1534-5.

12Lockhart IA,Orme ME,Mitchell SA.The efficacy of licensed-indication use of donepezil and memantine monotherapies for treating behavioural and psychological symptoms of dementia in patients with Alzheimer's disease:systematic review and meta-analysis.〔J〕.Dement Geriat Cogni Disord Extra,2011;1(1):212-27.

13劉艷，高勵，趙曉玲，等.老年期癡呆的精神行為癥狀及美金剛的臨床療效研究〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2011;13(4)：306-7.

14Riverol M,Slachevsky A,López OL.Efficacy and tolerability of a combination treatment of memantine and donepezil for Alzheimer's disease:a literature review evidence〔J〕.Eur Neurol J,2011;3(1):15-9.

15劉文廣，吳麗媛，溫娜.鹽酸美金剛與多奈哌齊治療阿爾茨海默病的對照研究〔J〕.海峽藥學，2011；23(1)：61-2.

〔2014-06-17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)