乳腺密度、性激素補充治療與乳腺癌的關系

乳腺密度、性激素補充治療與乳腺癌的關系

張巧利1李芬2呂淑蘭3劉冬3

(首都醫科大學附屬北京婦產醫院生殖醫學科，北京100026)

關鍵詞〔〕乳腺密度；性激素補充治療；乳腺癌；雌激素；孕激素；聯合

中圖分類號〔〕R655.8〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學

通訊作者：李芬(1949-)，女，教授，博士生導師，主要從事更年期保健的研究。

1上海交通大學附屬仁濟醫院生殖醫學科

2西安交通大學第一附屬醫院預防保健科

3西安交通大學第一附屬醫院婦產科

第一作者：張巧利(1978-)，女，博士后，主治醫師，助理研究員，主要從事婦科內分泌的研究。

乳腺X線鉬靶攝影是乳腺癌早期發現的重要檢測方法，但其敏感性和特異性受多種因素影響，其中最為重要的影響因素是乳腺密度(MD)，MD越致密，鉬靶X線對乳腺癌的檢出率就越低。而且研究發現隨著MD的增高，乳腺癌發生的危險性升高〔1〕，尤其是絕經后婦女〔2〕。性激素補充治療(HRT)對圍絕經期及絕經后婦女MD有一定程度的影響。MD增加可能忽略已存在的小腫瘤，影響乳腺X線檢查診斷的準確性，增加乳腺的活檢率。研究發現接受HRT者乳腺癌篩查的敏感性較未接受HRT者下降7%～25%〔3〕。

1MD

乳腺主要由乳腺實質即腺體小葉(上皮)和導管組成，還包括乳腺間質如一些脂肪、結締組織以及淋巴組織。早在1986年Page等研究發現乳腺X線影像上的致密影主要由腺體小葉(上皮)、導管和基質(纖維結締組織)組成，而X線片上的透亮影主要由脂肪構成。乳腺X線密度即為乳腺X線片中致密影所占全乳的比例。由于乳腺中各結構的含量不同，在X線片上呈現出的MD不同。年輕女性乳腺實質豐富，間質相對較少，MD較高。隨著年齡的增長，脂肪、纖維間質及腺上皮組織的構成比例會發生變化，MD開始逐漸減低。一項圍絕經期MD變化的研究〔4〕顯示，婦女MD在絕經前的幾年內緩慢降低。絕經后卵巢功能衰竭，雌、孕激素水平降低，乳腺周期性的增殖過程靜止，腺葉組織退化，僅殘留乳暈后大導管，MD明顯減低。

MD增加一方面可使無鈣化的惡性腫塊變得模糊不清；另一方面，密度增加或新出現的密度區長期存在，其本身就可能是乳腺癌的信號。2007年國外一項調查顯示40～49歲(140/100 000)婦女患乳腺癌的發生率較50～69歲(500/100 000)的婦女低。其結果產生的原因是由于對<50歲和≥50歲的婦女，乳房X線檢出乳腺癌的敏感性分別為75%和85%，特異性分別為80%和90%，主要是因為年輕婦女乳腺組織密度增高降低了乳腺癌檢出的準確性〔5〕。MD增加長期以來被認為是HRT的不利因素和患乳腺癌潛在的危險因素。1976年Wolfe依據婦女乳腺組織特點將其密度由低到高分為4型：N1型、P1型、P2型和DY型。目前采用乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS) 以MD的高低將乳腺組織分為4型即ACR分型：(1)<25%，(2)25%～50%，(3)50%～75%，(4)>75%。

2HRT對MD的影響

2.1MD的影響因素MD在女性一生中不斷發生變化，并且受多種因素影響，包括遺傳、年齡、生育、體重指數(BMI)、絕經、口服激素制劑等；種族、營養、鍛煉、吸煙、飲酒和社會經濟因素亦可影響MD〔6〕。

激素是影響MD的重要因素之一，雌激素能夠加速乳腺上皮細胞增殖，孕激素能夠促進雌激素的這種作用。卵泡期雌激素使乳腺上皮細胞加速增殖、肥大，黃體期進一步快速增殖；在此期間乳房體積增大，含水量增多。月經期雌孕激素水平迅速下降，加速了乳腺上皮細胞的凋亡。細胞增殖、肥大，含水量增多，MD增加。既往證據表明，雌激素與孕激素聯合制劑的運用會對MD產生影響，特別是絕經后婦女，可使MD增加，出現乳房脹痛〔7〕，是因為缺乏雌、孕激素的絕經后婦女乳腺組織重新受到外源性、周期性激素作用，可出現有正常月經婦女的乳腺脹痛及MD增加。24個月的觀察時限足以顯示進行HRT婦女的MD變化。MD增加的婦女采用HRT前，體內雌二醇(E2)水平明顯高于MD不高的婦女，推斷內源性E2水平對婦女MD增加有重要作用，提議對絕經后E2水平較高者乳腺要引起高度重視與監護。

2.2HRT對MD的影響不同的HRT方案對婦女的乳腺產生不同的刺激作用，其中孕激素對MD影響最大，實驗顯示乳腺組織暴露在孕激素中將增加其增殖。眾所周知，雌激素可使乳腺組織的細胞增殖率增加，孕激素具有協同作用，然而不同孕激素則由于化學結構和功能的不同而表現出不同的作用：有些使乳腺組織增生，有些則對抗乳腺組織增生。隨機對照試驗顯示雌孕激素聯合進行HRT者與未進行HRT者或單用雌激素補充治療者相比MD增加〔8〕，也有研究顯示單用雌激素未增加MD〔9〕。雌孕激素聯合HRT者MD平均增加3%～5%〔10〕，但乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)分類無明顯改變〔11〕。研究發現，雌孕激素聯合治療的婦女40%MD增加，明顯高于單用低劑量雌激素(6%)和皮貼劑者(2%)〔12〕。另一項調查研究顯示雌孕激素連續聯合HRT者31.1%(19/61)MD增高，采用雌激素補充治療者僅3.9%(3/76)MD增高，采用雌孕激素周期治療和替勃龍者MD無明顯變化〔13〕。雌孕激素聯合治療促使MD增加的風險為單用雌激素的2.3倍；單用孕激素為單用雌激素的1.6倍。目前一致認為應用雌孕激素聯合HRT的婦女MD的增加較為明顯。表1列舉了近年不同的HRT方案對MD的影響〔14〕。

2000年Sterns等〔15〕研究發現，年齡<55歲的絕經后婦女MD與是否進行HRT無明顯聯系，MD多保持在絕經前或HRT開始時的水平；但≥55歲采用HRT的絕經后婦女MD明顯高于未進行HRT者。認為任何HRT的不良反應均依賴乳腺上皮的接受性，基礎MD與HRT開始時的密度改變可作為激素效應和乳腺危險的預測因子。

采用HRT連續治療的婦女所出現的MD增高會持續存在，如中斷HRT可發生逆轉，至少是部分逆轉。HRT與MD增高存在相關性，采用HRT的婦女與未進行HRT的婦女相比，在2次乳腺X線篩查間隔期MD增高的相對危險性達2.57，近期進行HRT者較曾經HRT者MD增高明顯，較未進行HRT的婦女，MD會有所增加(OR：1.19；95% CI：0.9～1.5)〔16〕。中斷HRT的婦女所出現的MD降低程度是未進行HRT婦女的1.81倍。繼續進行HRT的婦女較未進行HRT者更易出現MD增高。

表1　不同 HT方案對乳腺密度的影響 〔14〕

1)除Brisson和Cuzick使用目測MD外，其他研究者均使用計算機輔助測量。P值表示治療組與安慰劑相比，但Freedman的研究P值表示雌激素與其他治療組比較，Eilertsen的研究P值表示雌激素+NETA-低劑量組與其它治療組比較;2)CEE結合雌激素;3)使用了三種孕激素：周期性醋酸甲羥孕酮(cyclicmedroxyprogesteroneacetate)，連續性醋酸甲羥孕酮(continuousmedroxyprogesteroneacetate)，微粉化孕酮(micronizedprogesterone)，三者結果相似;4)medroxyprogesteroneacetate，醋酸甲羥孕酮;5)2組中的研究對象均連續口服雌激素+NETA;5)隨訪與基線之間的比較，P值表示與中位數比較;6)NETA：醋酸炔諾酮

3MD與乳腺癌

乳腺X線攝影提示MD是乳腺癌的重要危險因素，目前學者認為隨著MD的升高，患乳腺癌的危險性逐步上升。關于MD定量分析研究顯示調整乳腺癌其他危險因素后，發現乳腺實質越致密，乳腺癌的危險度越高。致密型乳腺(>75%)婦女患乳腺癌的危險性為非致密型乳腺婦女(<10%)的4～5倍〔17〕。同一年齡組人群中隨著MD的增高，乳腺癌的危險性也增大〔18〕；有研究〔19〕顯示，在同一年齡組中高密度乳腺(>75%)的婦女患癌風險是低密度者的2～6倍。Wolfe分型顯示MD是DY型婦女乳腺癌的發生率是N1型婦女的3.98倍(95%CI：2.53～6.27)；也有研究顯示為2.42倍(95%CI：1.98～2.97)；BI-RADS4型(MD≥75%)的婦女乳腺癌的發生率是BI-RADS1型(MD<25%)婦女的4.08倍(95%CI：2.96～5.63)，是MD<5%婦女的4.64倍〔18〕。Boyd等〔20〕發現16%的乳腺癌患者和26%年齡<56歲的乳腺癌患者MD均>50%。也有研究認為血循環中的E2和MD是絕經后婦女乳腺癌風險的獨立危險因素〔21〕。

4HRT與乳腺癌

研究發現內源性激素在乳腺癌發病中發揮重要的作用。雌激素刺激乳腺導管增生、孕激素刺激乳腺腺泡增生。盡管乳腺組織增生本身并不一定意味著引發DNA突變，但細胞增殖的刺激極有可能增加DNA復制，這時DNA甚至尚未來得及修復而進行復制，又可能作為輔助因子，啟動和促發乳腺癌。絕經前女性內源性雌激素水平的波動及持續高水平狀態，會引起乳腺腺體細胞增生，繼而引起乳腺疾病。絕經后女性體內雌激素水平降低，其對乳腺腺體的刺激作用減小，發生乳腺癌的危險性降低。也有研究〔22〕發現，乳腺癌的危險性與持久的血液高雌激素水平之間存在相關性，雌激素的長期暴露是乳腺癌重要的確定危險因素。雌激素能夠降低脂質過氧化作用，有些雌激素代謝產物本身就可能是一種致癌物質，如兒茶酚雌激素(雌酮和E2的代謝產物)可以直接結合腺嘌呤和鳥嘌呤，使其從DNA片段上脫離，從而導致基因改變，引發癌癥〔23〕。長期接受雌孕激素聯合治療的婦女終末導管小葉細胞的增殖率顯著增加。流行病學研究已表明雌孕激素聯合治療對乳腺的危險性高于單用雌激素〔24〕，人類和動物模型試驗亦證明乳腺組織暴露在雌孕激素聯合制劑中促使乳腺上皮細胞增生較單雌激素更為明顯〔25〕。與HRT有關的MD增加的危險在于細胞增生，MD被認為可以反映上皮細胞和間質的增生程度。

早在1976年雌激素與乳腺癌風險的關系就已受到關注，美國婦女健康研究(WHIs)的結果導致廣大婦女在一段時間內不敢使用雌激素制劑。臨床試驗發現采用雌孕激素聯合治療組的婦女較安慰劑組發生乳腺癌的風險顯著增加，當停用激素制劑時乳腺癌風險正常化。1996～2001年，英國百萬婦女研究(MWS)對50～64歲的1，084，110名英國接受HRT的婦女進行隨訪，結果顯示，與從未使用性激素者相比，正在進行HRT的婦女乳腺癌的發生與死亡相對危險度(RR)分別為1.66和1.22。單用雌激素治療的婦女發生乳腺癌的RR為1.30，聯合使用雌孕激素的婦女RR為1.88，使用替勃龍的婦女RR為1.45。并且RR值隨使用年限的增加呈上升趨勢，與從未采用HRT的婦女相比，使用HRT>10年者，單用雌激素的婦女RR為1.37，采用雌孕激素聯合治療的婦女RR為2.31。1996～2002年對45～64歲的31，451例挪威絕經后婦女的隊列研究顯示與未使用HRT的婦女相比，近期使用雌激素發生乳腺癌的RR為2.1(95%CI：1.7～2.7)；采用雌孕激素聯合治療>5年的婦女RR為2.8(95% CI：2.0～4.0)〔26〕。對按年齡匹配的46～63歲589例婦女進行巢式隊列研究，26%的婦女進行HRT，平均使用年限為10年。研究結果發現近期采用HRT者發生乳腺癌的風險較未采用HRT者高，比值比(OR)為2.1(95% CI：1.5～3.0)。對不同歐洲國家的絕經后乳腺癌婦女的一項前瞻性隊列調查顯示近期使用雌激素和雌孕激素聯合治療者患乳腺癌的RR分別為1.42和1.77〔27〕。幾個國家的研究顯示隨著HRT使用率的下降，乳腺癌的發生率也隨之下降〔28〕。

HRT與乳腺癌風險的強弱因HRT方案、給藥方式(經皮或口服)和使用時長的不同而變化〔29〕。采用雌孕激素聯合HRT者患乳腺癌的風險增高(RR：1.38；95% CI：1.27～1.49)；雌孕激素聯合連續(RR：1.29；95% CI：1.07～1.56)和序貫(RR 1.33；95% CI 1.21～1.46)HRT者患乳腺癌的風險均增加〔30〕。有研究顯示口服環戍醚乙炔雌二醇(CEE)和孕激素無論序貫還是聯合均導致乳腺癌的風險增加30%〔31〕，主要與HRT中的孕激素有關。單用雌激素(RR：0.97；95% CI：0.86～1.09)或經皮HRT(RR：1.08；95% CI：0.81～1.43)未改變婦女患乳腺癌的風險。單用孕激素未增加婦女患乳腺癌的風險，推斷雌孕激素聯合治療中孕激素可能會增強雌激素對乳腺增生的影響。有些孕激素可增加乳腺癌風險，而有些孕激素、天然孕激素及其衍生物，可能不增加乳腺癌風險。孕激素可分為C-21孕激素〔包括天然黃體酮、二氫孕酮(hydroprogesterone)、合成二氫孕酮 (synthetichydroprogesterone)和醋酸甲羥孕酮(MPA)〕和C-19孕激素〔包括炔諾酮(norethisterone)和左炔諾孕酮(levonorgestrel)〕。研究發現雌孕激素聯合HRT中C-19孕激素發生乳腺癌的風險較C-21低。有一項研究顯示子宮切除婦女僅補充CEE，0.625mg/d，隨訪7.1年，浸潤性乳腺癌發生率較安慰劑組低，但無統計學意義。CEE聯合MPA治療5.6年，浸潤性乳腺癌發生率將增高〔32〕。替勃龍在陰道、骨和腦組織可發揮雌激素效應，但在乳腺及子宮內膜無雌激素活性。體外實驗發現替勃龍可以促進乳腺癌細胞凋亡和抑制其增殖〔33〕，使用替勃龍的絕經后婦女未增加乳腺癌風險(RR：0.86；95% CI：0.65～1.13)。2002年WHIs的調查表明長期進行HRT(5年以上)的婦女患乳腺癌的危險性有所增加，乳腺癌的發生率增加26%，RR為1.26〔34〕。婦女使用E2或替勃龍不會引起乳腺癌風險增加〔35〕。以上文獻回顧分析提示聯合使用雌孕激素比單用雌激素及替勃龍增加了乳腺癌的發病，特別是年齡>55歲、應用激素>5年者更應引起重視。最新資料2011版國際絕經協會(IMS)指南闡述〔36〕：與HRT有關的可能增加的乳腺癌風險其實很小，<0.1%/年，小于由生活方式因素如肥胖，酗酒和缺乏鍛煉所帶來的風險。使用雌孕激素療法5年以上者，每年每10 000人中新增乳腺癌患者8例。WHIs的隨機對照數據顯示，在初次使用HRT的患者中5～7年內不會增加乳腺癌風險。來自于WHIs的數據和護士健康研究建議：分別給予長期的單一雌激素治療7年或15年，不會增加北美女性的乳腺癌風險。最近的歐洲觀察性研究也提示HRT5年后乳腺癌風險會增加。總之，應理性看待HRT與乳腺癌的關系，引導婦女關注肥胖，酗酒等生活方式危險因素，它們所帶來的風險遠遠大于HRT的可能風險。也有證據表明雌孕激素聯合治療造成乳腺癌風險增高可能是因為之前的癌細胞太小以至于無法用影像技術和臨床檢查發現。如果沒有激素的刺激，這些小的癌細胞就不會進一步發展。

綜上所述，MD增加與乳腺癌發生的危險性密切相關。正常生理條件下，隨著年齡的增長，MD下降，但使用HRT者MD下降不明顯，反而有些HRT藥物會導致MD升高，降低了乳腺X線攝影篩查乳腺癌的敏感性及特異性，影響影像科醫生對乳腺病變的正確診斷。因此，有關MD的監控應作為HRT婦女管理方案的重要部分，對接受HRT治療的婦女的MD應進行持續監測，對有高危因素的HRT者應保持高度警惕性，采用多種手段加強監測，確保采用HRT的婦女獲益最大。

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〔2014-09-10修回〕

(編輯袁左鳴)