甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對男性骨質疏松患者骨密度的影響

甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對男性骨質疏松患者骨密度的影響

劉長永

(河南煤化集團鶴壁煤業公司總醫院骨科,河南鶴壁458000)

關鍵詞〔〕骨質疏松；甲狀旁腺激素；阿侖膦酸鈉；骨密度(BMD)

中圖分類號〔〕R683〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：劉長永(1978-)，男，主治醫師，主要從事骨外科研究。

骨質疏松在老年人十分多見〔1〕，由此引發骨折亦非少見〔2〕。阿侖膦酸鈉是強有力的二磷酸鹽制劑，可抑制骨質吸收〔3〕，并可增加骨密度(BMD)降低骨折危險性〔4〕。 每天一次應用甲狀旁腺激素制劑亦增加骨質疏松病人的BMD〔5〕，降低絕經后骨質疏松婦女骨折危險。聯合使用甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉增加BMD效果可能優于單獨使用。本研究觀察甲狀旁腺激素和阿侖膦酸鈉對男性骨質疏松患者BMD的影響。

1資料和方法

1.1研究對象2005年1月至2009年12月男85例骨質疏松患者，年齡46～84歲，血清鈣<2.65 mmol/L;血清肌酐水平<177 μmol/L；血清堿性磷酸酶<150 U/L；血清25-羥化維生素D水平<37 nmol/L；血清轉氨酶水平正常范圍；甲狀旁腺激素水平檢測正常；甲狀腺激素水平和雄性激素水平檢測結果正常。3組基礎特征差異無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1　3組基本特征

排除患有影響BMD或服用影響骨代謝的藥物、腎結石、活動性消化性潰瘍、嚴重反流性食管炎、臨床明顯診斷的心臟病、腎臟病、肝臟疾病、腫瘤等患者。

1.2研究方法隨機分為：28例單獨給予阿侖膦酸鈉組10 mg/d，1次/d；29例單獨給予甲狀旁腺激素組40 μg/d，1次/d；28例聯合組給予上述兩種藥物。阿侖膦酸鈉在入組后開始給予并連續使用30個月，甲狀旁腺激素在入組后6個月開始并連續作用24個月。鈣攝取水平由膳食營養師估計，一般維持在1 000～1 200 mg/d。均補充維生素D 400 U/d。分別與入組時、入組后1、2、3、6、7、8、9、12、18、24、30個月采血進行常規生化分析，包括血清鈣測定。注射甲狀旁腺激素前和注射后4～6 h檢測血清鈣水平。24 h尿鈣排泄檢測每6個月一次，甲狀旁腺激素開始使用后每月檢測一次。BMD檢測應用雙能X線吸收測量儀檢測，分別于基礎和入組后每6個月檢測一次。每次診查時采用標準化問卷評估不良反應。治療藥物依從性評價采用藥物治療日記和殘留藥物數量記錄。均知情同意。

1.3甲狀旁腺激素應用和劑量調整重組人甲狀旁腺激素(1~34)每支40 μg ，如果血清鈣檢測值>2.65 mmol/L則將劑量減少25%。如出現高血鈣或癥狀持續存在，則再減低劑量25%。如果減低劑量后仍然存在高血鈣則停止使用。如24 h尿鈣排泄>400 mg/d(10.0 mmol/d)，膳食鈣攝取、膳食鈉攝取，或二者均減少25%～50%。

1.4BMD檢測腰椎、股骨近端BMD檢測采用雙能X線吸收檢測儀(Hologic QDR 4500A,Hologic)。腰椎BMD定量檢測采用CT成像〔7〕。

1.5統計學分析采用SPSS16.0進行意向性治療分析、ANCOVA模型分析和Logistic回歸模型分析。

2結果

2.1BMD和堿性磷酸酶甲狀旁腺激素組椎體BMD增加較其他兩組更顯著(P<0.01)。甲狀旁腺激素組股骨頸BMD增加亦顯著高于其他兩組(P<0.01)。甲狀旁腺激素組5例、聯合組5例劑量減少25%，兩組各有5例劑量減少50%。全髖BMD甲狀旁腺激素組增加值顯著高于阿侖膦酸鈉組(P=0.005)。CT檢測椎體骨小梁BMD顯示甲狀旁腺激素組增加值顯著大于其他兩組(P<0.001)。血清堿性磷酸酶水平阿侖膦酸鈉組降低，甲狀旁腺激素組12個月達最大值后逐漸降低，而聯合組則在6 個月后增加。血清堿性磷酸酶最大值12個月甲狀旁腺激素組〔(98±23)U/L〕顯著高于阿侖膦酸鈉組Ⅰ〔(64±10)U/L〕和聯合組〔(78±12)U/L〕(P<0.001)，而后兩組間差異無統計學意義(P=0.14)。見表2。

2.2不良事件阿侖膦酸鈉組無高血鈣發生。應用甲狀旁腺激素后24 h測驗血清鈣水平，甲狀旁腺激素組無升高，聯合組則升高0.9%，差異無統計學意義(P=0.20)。應用甲狀旁腺激素后4 h檢測血清鈣水平，甲狀旁腺激素組升高3.9%，聯合組升高1.1%，差異無統計學意義(P=0.15)。尿鈣排泄>400 mg/d者阿侖膦酸鈉組為2.1%，甲狀旁腺激素組6.0%，聯合組10.5%，差異有統計學意義(P=0.004)。

表2　3組30個月BMD檢測結果比較

3討論

本研究結果反映了阿侖膦酸鈉對甲狀旁腺激素的成骨活性產生一定的影響〔5〕。表明阿侖膦酸鈉損害甲狀旁腺激素刺激新骨形成的能力。本研究結果與絕經期后婦女的治療觀察結果相似〔6〕。

一些動物實驗檢查抗骨質吸收制劑對甲狀旁腺激素對骨的代謝影響，大鼠研究〔2〕結果顯示，無論是鈣或雌激素、二磷酸鹽均不能阻斷甲狀旁腺激素的合成代謝活性，提示骨吸收并非甲狀旁腺激素活性的基本特性〔7〕。相反，替魯膦酸鹽完全阻斷甲狀旁腺激素增加羊的骨形成和骨塊增大能力〔8〕。絕經期后婦女給予長期的雌激素治療同時添加甲狀旁腺激素增加脊柱BMD〔4〕。絕經期后婦女周期性單獨應用甲狀旁腺激素較之用鈣劑后給予甲狀旁腺激素更顯著增加BMD。甲狀旁腺激素治療也增加絕經期后阿侖膦酸鈉治療婦女的骨形成。

甲狀旁腺激素對增加脊柱BMD具有特殊的作用，應用甲狀旁腺激素治療與單獨阿侖膦酸鈉相比，明顯增加脊柱BMD，這一發現與先前的絕經期后婦女的研究〔4〕結果一致。甲狀旁腺激素治療增加全髖BMD，甲狀旁腺激素開始應用后12～24個月增加股骨頸BMD最顯著。因此，要達到最佳治療效果需要用藥12個月以上。

甲狀旁腺激素通過直接刺激成骨細胞形成或間接增加破骨細胞吸收而呈現成骨效果。甲狀旁腺激素可能通過增加局部胰島素樣生長因子Ⅰ或其他骨-刺激生長因子直接刺激骨形成。如果甲狀旁腺激素直接刺激骨形成，骨吸收降低不能減緩其對骨的合成代謝作用。甲狀旁腺激素亦刺激骨吸收，從而釋放預先形成的一些生長因子被骨基質吸附，如胰島素樣生長因子Ⅰ、轉化生長因子β。如果這些生長因子參與甲狀旁腺激素刺激骨形成機制，抑制骨吸收將損害甲狀旁腺激素的合成代謝能力。本研究結果與甲狀旁腺激素的成骨作用依賴降低骨吸收能力是一致的。

參考文獻4

1Clinical Lectures.Efficacy data on teriparatide(parathyroid hormone)in patients with postmenopausal osteoporosis〔J〕.Joint Bone Spine，2003;70(6)：465-70.

2Neer RM，Aanaud CD，Zangchetta JR，etal.Effect of parathyroid hormone(1-34)on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis〔J〕.N Engl J Med， 2001;344(19)：1434-1.

3Bensob CT，Voelker JR.Teriparatide has no efect on the calcium-mediated pharmacodynamics of digoxin〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2003;73(1)：87-94.

4Betancourt M，Wirfel KL，Raumond AK，etal.Osteosarcoma of bone in a patient with primary hyperparathyroidism：a case report〔J〕.J Bone Miner Res，2003;18(11)：163-6.

5Quattrocchi E，Kourlas H.Teriparatide：a review〔J〕.Clin Ther，2004;26(6)：841-54.

6畢琳琳,文愛東,羅曉星,等.注射用重組人甲狀旁腺素(1-34)的Ⅰ期臨床耐受性研究〔J〕.中國新藥雜志，2007;16(7)：561-4.

7陳曉明,馬華松,王蒙,等.骨質疏松性椎體壓縮骨折后凸成形術后疼痛原因分析〔J〕.中國骨與關節損傷雜志,2012;27(5):444-5.

8Orwoll ES,Scheele WH,Paul S,etal.The effect of teriparatide〔human parathy-roid hormone (1-34)〕 therapy on bone density in men with osteoporosis〔J〕.J Bone Miner Res,2003;18(1):9-17.

〔2013-10-19修回〕

(編輯安冉冉/張慧)