血清OX40配體與冠狀動脈支架植入術后1年再狹窄的相關性

·心、腦血管及代謝性疾病·

血清OX40配體與冠狀動脈支架植入術后1年再狹窄的相關性

顏昌福艾民夏福純周雙陸賀劍李翠萍

(攀鋼集團總醫院心內科，四川攀枝花617023)

摘要〔〕目的探討冠心病患者支架植入術前血清OX40配體(OX40L)水平與術后1年支架內再狹窄的相關性。方法收集2009年3月至2012年5月行冠狀動脈支架植入術治療的冠心病患者169例，術前檢測患者血清OX40L水平，術后1年復查冠狀動脈造影，根據造影結果將患者分為未狹窄組和再狹窄組，比較兩組患者術前血清OX40L水平。結果再狹窄組患者血清OX40L水平顯著高于未狹窄組(P<0.05)；再狹窄組患者中一支病變、二支病變、三支病變血清OX40L水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論冠心病患者支架植入術前血清OX40L水平與術后1年支架內再狹窄相關，可作為支架術后再狹窄的很好預測指標。

關鍵詞〔〕OX40配體；冠心病；支架內再狹窄

中圖分類號〔〕R541.4〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：四川省衛生廳科研課題(130574)；四川省醫學會〔施慧達〕科研課題(SHD12)

通訊作者：艾民(1973-),男，博士，副主任醫師，主要從事冠心病介入治療研究。

第一作者：顏昌福(1964-)，男，主任醫師，碩士，主要從事冠心病及心律失常介入治療研究。

冠心病的發生與冠狀動脈粥樣硬化密切相關，研究證明冠狀動脈粥樣硬化是一種發生在血管壁的慢性炎癥反應，因此，消除炎性因子誘導的炎性反應可能成為治療冠心病的新方法。近年來血清OX40配體(OX40L)作為一種新的炎癥指標與動脈粥樣硬化的關系逐漸受到重視，有研究報道血清OX40L水平與冠狀動脈血管病變嚴重程度密切相關，對冠心病患者具有一定的臨床預測價值和診斷意義〔1〕。目前,國內外關于血清OX40L水平與冠心病患者支架植入術后支架內再狹窄關系的報道并不多，本研究旨在探討支架植入術前冠心病患者血清OX40L水平與支架植入術后1年支架內再狹窄的相關性。

1對象和方法

1.1研究對象選擇2009年3月至2012年5月在攀鋼集團總醫院心血管內科住院冠心病患者169例，男121例，女48倒爺，年齡36～71〔平均(61±11)〕歲，包括穩定型心絞痛(SAP)31例，不穩定型心絞痛(UAP)93例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI )38例、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)7例。所有患者冠狀動脈造影(CAG)檢查證實冠脈血管狹窄≥75%，經支架植入術治療，均為紫杉醇涂層支架，術后1年(12.5±1.7個月)再次行CAG檢測判斷是否有支架內再狹窄。入選標準：根據2002年、2007年美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)制定的SAP、UAP、STEMI、NSTEMI處理指南〔2,3〕。排除標準：①無細菌、病毒等感染性疾病；②無急慢性炎癥性和免疫性疾病；③無惡性腫瘤；④無嚴重貧血及出血性疾病；⑤無血栓性疾病；⑥無嚴重心、肝、腎功能不全等疾病；⑦無近期使用抗炎及溶栓等藥物治療；⑧1個月內無手術及創傷史。

1.2研究方法

1.2.1血清OX40L檢測方法患者行CAG檢查時，在注入肝素前從動脈鞘側管采血5 ml，室溫下放置2 h，以3 000 r/min離心10 min，將分離出血清置于-80℃冰箱中保存待檢測。患者血清OX40L濃度測定采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，用芬蘭產全自動酶標儀(DENLEY DRAGON Wellscan MK 3)進行標測，試劑盒由美國R&D公司提供，嚴格按照說明書要求操作，OX40L檢測靈敏度為31 pg/ml。

1.2.2治療與隨訪①內科治療：患者術前口服拜阿司匹林片(300 mg)及氯吡格雷片(300 mg)，皮下注射低分子肝素(4 100 U/q12 h)。術后口服12個月以上的拜阿司匹林片(100 mg/d)及氯吡格雷片(75 mg/d)，根據患者血脂水平口服他汀類調脂藥。②介入治療：經橈動脈或股動脈途徑行冠狀動脈支架植入術治療，術前患者冠狀動脈血管狹窄程度≥75%。③臨床隨訪：術后1年患者復查CAG，支架內再狹窄為冠狀動脈內支架管腔直徑較上次支架植入術后管腔直徑減少50%定義為“再狹窄”，根據CAG結果將患者被分為未狹窄組和再狹窄組。

1.3統計學方法采用SPSS13.0軟件行t檢驗及方差分析。

2結果

2.1一般臨床資料169例患者中有效隨訪159例，其中，冠狀血管未狹窄組患者141例(89%)，再狹窄組患者18例(11%)。兩組患者術前、術后在年齡、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

觀察指標 支架植入術前 支架植入術后1年 未狹窄組(n=141)再狹窄組(n=18)未狹窄組(n=141)再狹窄組(n=18)年齡(歲)61.3±11.262.5±12.462.4±11.863.4±12.7TC(mmol/L)4.72±0.714.83±0.914.69±0.684.79±0.89TG(mmol/L)1.69±0.521.75±0.671.72±0.571.63±0.61HDL-C(mmol/L)1.43±0.541.51±0.631.34±0.561.38±0.52LDL-C(mmol/L)2.72±1.432.62±1.512.63±1.152.71±1.33

2.2術前患者血清OX40L水平比較再狹窄組患者支架植入術前OX40L水平(1.87±0.61)ng/ml顯著高于未狹窄組患者(1.36±0.31)ng/ml(P=0.037)。

2.3術前再狹窄組患者血清OX40L水平比較一支病變患者5例(1.49±0.43)ng/ml、二支病變患者7例(1.81±0.51)ng/ml、三支病變患者6例(2.19±0.71)ng/ml，三組間患者血清OX40L水平比較，差異有統計學意義(P=0.026)。

3討論

冠狀動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應性疾病，在動脈粥樣硬化的過程中T細胞活化起到至關重要的作用〔4〕。近年來發現OX40/OX40L是作為抗原呈遞細胞活化后維持T淋巴細胞功能的一對共刺激分子〔5〕，可能通過T淋巴細胞的激活或T淋巴細胞依賴的炎癥通路來影響動脈粥樣硬化的發生和發展〔6〕。OX40L屬于腫瘤壞死因子家族成員，結構為Ⅱ型跨膜糖蛋白，相對分子質量為34～40 kD，在多種細胞表面表達，也可以存在于血漿中。 OX40L通過與T淋巴細胞表面OX40受體特異性結合，抑制炎癥細胞凋亡，介導T淋巴細胞活化、增殖、遷移至炎癥部位，產生細胞炎癥因子，增強炎癥效應〔7〕。Wang等〔8〕研究發現主動脈粥樣硬化斑塊內多種細胞(內皮細胞、淋巴細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞)表面表達OX40L，提出了OX40/OX40L 信號可促進動脈粥樣硬化斑塊內多種炎性細胞分泌炎癥介質。Van Vanrooi等〔4〕研究發現用抗OX40L抗體處理后的小鼠，IgG1發生同族型轉換，導致抗氧化修飾低密度脂蛋白IgM水平提高，有助于減少氧化脂蛋白水平，從而降低動脈粥樣硬化的發生率。

患者血清OX40L水平與冠心病的發生密切相關而受到廣泛關注，但是，冠狀動脈支架植入術后患者出現支架內再狹窄的機制尚不十分明確。通過植入藥物涂層支架可在近期內有效降低支架內再狹窄，但是遠期效果尚未明確〔9～11〕。隨著臨床上對其認識的逐漸深入，人們認為支架植入術后出現的支架內再狹窄，可能是在原有血管內皮細胞損傷的基礎上，球囊擴張及支架植入過程中對狹窄部位血管壁的擠壓牽拉等機械性刺激，導致的一種冠狀動脈血管損傷后新生內膜細胞增生和血管再重塑等一系列過程，在此過程中炎癥反應可能參與其中。冠脈支架植入后血管內皮細胞及血管平滑肌細胞的修復過程可能是支架內再狹窄的重要環節。Arnl?v等〔12〕研究發現在患者冠狀動脈粥樣硬化及內皮細胞功能紊亂的基礎上，行支架植入術治療后將引起一系列神經-內分泌因素介導的炎癥反應，對冠狀動脈支架內再狹窄起著重要作用。

Ria等〔13〕研究發現人群中OX40L基因多態性與急性心肌梗死和冠心病相關，國內學者研究發現血清OX40L水平與冠狀動脈血管病變嚴重程度密切相關〔1〕。本研究初步證實了冠脈支架植入術前血清OX40L水平升高，可間接預測冠心病患者術后支架內再狹窄發生的可能性。

本研究顯示冠心病患者支架植入術前血清OX40L水平升高對冠心病患者支架植入術后再狹窄有重要的預測價值。若能早期干預降低患者血清OX40L水平，則有可能降低患者術后支架內再狹窄的發生，提高術后患者的生活質量，但其機制有待于進一步研究。

4參考文獻

1汪克純,王曦,張冬穎,等.血清OX40L水平與冠狀動脈病變程度的相關性研究〔J〕.免疫學雜志,2010；26(10):879-82.

2Gibbons RJ,Chatte K,Daley J,etal.ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina:executive summary and recommendations〔J〕.Circulation,1999;99(21):2829-48.

3Gibbons RJ,Abralms J,Chatterjee K,etal.ACC/AHA 2002 guidelines update for the management of patients with chronic stable angina-summary article:a report of the American college of Cardiology/Aineriea Heart Association Task Force on practice guideline(Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina) 〔J〕.Circulation,2003;107(1):149-58.

4Van Wanrooij EJ,Van Puijvelde GH,De Vos P,etal.Interuption of the Tnfsf4/Tnfrsf4(OX40/OX40L)pathway attenuates atherogenesis in low-density lipoprotein receptor-deficient mice〔J〕.Arteriosder Thromb Vasc Biol,2007；27(1):204-10.

5Encinas JA,Lees MB,Sobel RA,etal．Identification of genetic loci associated with paralysis,inflammation and weight loss in mouse experimental autoimmune encephalomyelitis〔J〕.J Int Immunol,2001;13(3):257-64.

6Mendel I,Shevach EM.Activated T cells express the OX40 ligand:requirements for induction and costimulatory function〔J〕.Immunology,2006;117(2):196-204.

7Sugamura K,Ishii N,Weinberg AD.Therapeutic targeting of the effector T-cel1 co-stimulatory molecule OX40〔J〕.Nat Rev Immunol,2004；4(6):420-31.

8Wang X,Ria M,Kelmenson PM,etal.Positional identification of TNFSF4,encoding OX40 ligand as a gene that influences atherosclerosis susceptibility〔J〕.Nat Genet,2005;4(37):365-72.

9Moses JW,Leon MB,Popma JJ，etal.Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery〔J〕.N Engl J Med,2003;349(14):1315-23.

10Park SJ,Shim WH,Ho DS,etal.A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis〔J〕.N Engl J Med,2003;348(16):1537-45.

11Stone GW,Ellis SG,Cox DA,etal.One-year clinical results with the slow-release,polymer-based,paclitaxel-eluting TAXUS stent:the TAXUS-Ⅳ trial〔J〕.Circulation,2004;109(16):1942-7.

12Arnl?v J,Evans JC,Meiqs JB,etal.Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals:the Framingham Heart Study〔J〕.Circulation,2005；112(7):969-75.

13Ria M,Eriksson P,Boquist S,etal.Human genetic evidence that OX40 is implicated in myocardial infarction 〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2006;339(3):1001-6.

〔2014-06-17修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)