利伐沙班與低分子量肝素治療老年膝關節骨腫瘤術后靜脈血栓栓塞的療效

利伐沙班與低分子量肝素治療老年膝關節骨腫瘤術后靜脈血栓栓塞的療效

艾克拜爾·尤努斯杰恩斯·達尼牙爾1陳江濤王翀田征宋興華

(新疆醫科大學第一附屬醫院骨科中心骨腫瘤科，新疆烏魯木齊830011)

摘要〔〕目的探討利伐沙班對預防老年膝關節原發性骨腫瘤術后靜脈血栓栓塞(VTE)的臨床療效及其安全性。方法81例膝關節骨腫瘤老年患者，按治療不同分為試驗組(利伐沙班+低分子量肝素)44例和對照組(低分子量肝素)37例，觀察兩組患者的深靜脈血栓(DVT)發生率、非致死性肺栓塞(PE)及其全因死亡率，檢測手術前后D-二聚體水平、血小板計數(PLT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)水平，并觀察術后引流、出血及其他不良事件發生情況。結果觀察至術后28 d，兩組DVT發生率差異顯著(P<0.05)；對照組有1例出現非致死性PE，但差異無統計學意義(P>0.05)，且兩組均無PE全因死亡發生；D-二聚體水平比較，試驗組顯著低于對照組(P<0.05)，而PLT和APTT水平無差異(P>0.05)。同時，各組D-二聚體、PLT及APTT等3項指標，隨時間的變化全部顯著(P<0.05)；兩組患者的術后引流量、引流時間和出血事件發生率無差異，且不良事件發生情況相似(P>0.05)。結論利伐沙班可進一步有效降低接受膝關節骨腫瘤手術的老年患者術后相關VTE的發生。

關鍵詞〔〕利伐沙班;靜脈血栓栓塞

中圖分類號〔〕R73〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：宋興華(1968-)，男，博士，主任醫師，教授，碩士生導師，主要從事骨腫瘤研究。

1新疆維吾爾自治區昌吉州吉木薩爾縣醫院骨科

第一作者：艾克拜爾·尤努斯(1967-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事骨腫瘤研究。

術后靜脈血栓栓塞(VTE)是一類較常見的并發癥，若未采取任何預防措施，其發病率可達40%～60%，且可能導致急性肺栓塞(PE)等嚴重術后事件，而血栓在腫瘤患者死因中僅次于腫瘤全因死亡，因此如何有效預防VTE倍受臨床關注〔1～3〕。雖然目前已有利伐沙班預防此類術后VTE的報道，但尚無針對老年膝關節骨腫瘤患者術后利伐沙班療效和安全性的報道。本研究探討低分子量肝素基礎抗凝或口服利伐沙班聯合預防性治療，老年膝關節骨腫瘤患者的臨床療效及其安全性。

1資料和方法

1.1臨床資料收集本院2013年2月至2015年1月的81例膝關節原發性骨腫瘤患者經病理檢查確診，且為老年期患者(年齡≥60歲)，均行全膝人工關節置換術(TKA)，同時將有其他近期手術(3個月內)、活動性出血或出血傾向、使用其他抗凝等藥物(1個月內)或合并嚴重心、肺、肝、腎疾病者以及發生VTE者(術前48 h內)排除。按患者入組時間順序以隨機數字法分為試驗組(44例)和對照組(37例)。試驗組給予利伐沙班聯合低分子量肝素行預防性抗凝治療，對照組以單純低分子量肝素治療。試驗組男31例，女13例，平均年齡(62.8±3.4)歲，右側病灶28例，左側16例，骨肉瘤13例，骨巨細胞瘤12例，纖維肉瘤7例，軟骨肉瘤5例，惡性纖維組織細胞瘤3例，尤文氏肉瘤2例，其他腫瘤2例； 對照組男26例，女11例，平均年齡(63.1±3.7)歲，右側病灶24例，左側13例，骨肉瘤11例，骨巨細胞瘤11例，纖維肉瘤6例，惡性纖維組織細胞瘤4例，尤文氏肉瘤1例，其他腫瘤4例。兩組患者的性別、年齡、患肢分布和腫瘤類型等臨床基線情況比較無統計學差異(P>0.05)。兩組患者的一般功能狀況評分(KPS)均在60～80分之間，試驗組(71.2±4.3)分，對照組(69.5±5.2)分。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組患者均在術后給予常規骨科護理和氣壓式血液循環驅動器預防血栓形成。其中對照組同時常規給予低分子量肝素預防性抗凝內科治療，試驗組在術后6～8 h低分子量肝素治療基礎上口服利伐沙班(德國拜爾公司，批號：H20100464)，9.5 mg/次，1次/d，口服2個療程，7 d為1個療程，同時在抗凝治療結束后拆線。

參考文獻1.3診斷標準和觀察指標深靜脈血栓(DVT)診斷標準(彩色多普勒超聲)〔4〕。PE診斷則通過肺血管造影或灌注/通氣肺閃爍成像并結合螺旋CT檢查進行。本研究在患者術前、術后7、14、21、28 d進行療效和并發癥等臨床評價。觀察指標包括DVT、非致死性PE和PE全因死亡以及術前、術后7 d和術后口服療程結束后2 d的D-二聚體、血小板計數(PLT)和活化部分凝血酶原時間(APTT)，同時觀察術后1 d起至拔管后(2 d引流量<30 ml拔除引流管)的總引流量和引流管留置天數，觀察術后第1天起至口服療程結束后2 d內出現的所有出血事件，并同時觀察其他治療相關性不良事件。

1.4統計學方法應用SPSS11.5軟件進行t檢驗、方差分析和χ2檢驗。

2結果

2.1兩組患者VTE發生情況兩組患者術前均無DVT或PE發生，試驗組術后7 d和14 d無VTE發生，在21 d和28 d分別出現2例和4例DVT，總發生率為13.6%；對照組術后7、14、21、28 d分別出現1例、2例、4例、5例，總發生率為32.4%，兩組差異顯著(P<0.05)。除對照組有1例患者在術后第5天出現非致死性PE外，其余患者均無PE或全因死亡發生。此外，兩組患者術后DVT發生的時間趨勢基本一致(P>0.05)。

2.2兩組患者D-二聚體、PLT和APTT水平比較整體分析：D-二聚體、PLT及APTT有統計學意義(P<0.05)。而組間差異，僅D-二聚體呈現統計學意義(P<0.05)。此外，分組與時間的交互作用，都有顯著性(P<0.05)。組間比較，兩組患者術前D-二聚體、PLT和APTT凝血指標水平基本相近，術后7 d和口服療程結束后(術后16 d)凝血指標均有不同程度水平變化，而試驗組D-二聚體水平明顯低于對照組(P<0.05)，PLT和APTT水平比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

時間 D-二聚體(mg/L) PLT(×109L-1) APTT(s) 試驗組(n=44)對照組(n=37)試驗組(n=44)對照組(n=37)試驗組(n=44)對照組(n=37)術前0.311±0.0690.330±0.078186.1±20.2192.2±23.026.88±2.0427.69±2.59術后7d0.345±0.0851)2)0.589±0.103180.4±19.5184.8±22.128.12±2.292)28.77±2.882)術后16d0.351±0.0811)2)0.518±0.1172)173.8±17.42)174.9±19.02)31.01±3.102)29.90±2.792)整體分析F,p(HF系數:0.5921)(HF系數:0.8818)(HF系數:0.9127)組間比較52.333,0.0000.757,0.3870.052,0.820時點間比較558.385,0.000136.474,0.000230.876,0.000組×時點300.963,0.0003.771,0.05425.978,0.000

與對照組比較：1)P<0.05；與本組術前比較：2)P<0.05

2.3兩組患者術后引流、出血和不良事件發生情況試驗組術后平均引流量〔(331.4±136.2)ml〕略高于對照組〔(310.8±129.1)ml〕，但差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組平均引流天數為(7.0±2.4)d，和對照組〔(6.8±2.0)d〕相近，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；試驗組術后發生出血事件3例(6.8%)，其中1例為TKA術后第14 d，彩超示傷口處大血腫，經清除積血后未再出現出血，1例大腿內側皮下淤血，于術后持續11 d后逐漸自然消失，1例為術后8 d出現的傷口積血，經抽吸處理后逐漸好轉。對照組發生出血事件2例(5.4%)，分別為術后7 d和9 d的傷口積血，經抽吸處理后逐漸好轉。兩組出血事件發生率比較無差異(P>0.05)。試驗組僅1例(2.3%)出現肝功能損害不良反應，經保肝治療后恢復正常，對照組無不良反應發生，兩組不良事件發生情況無差異(P>0.05)。

3討論

對于膝關節原發性骨腫瘤患者，術后VTE是一類較為常見的并發癥〔3〕，而根據骨科手術VTE危險分度標準〔5〕，接受TKA術的患者均屬于極高危組，而建議對高危或極高危者采取包括藥物在內的綜合預防治療措施。利伐沙班是一種口服抗凝藥物，能與Xa 因子中活性位點特異性結合并抑制其功能，使凝血酶原無法轉換成凝血酶，進而降低血栓形成率〔6〕。雖然其半衰期約為7～9 h，但其可能通過延長PT進而使其療效增至1 d〔7〕。Kwong〔8〕在RECORD1-4試驗中對12 729例患者進行分析后發現，利伐沙班降低DVT、PE及全因死亡上優于依諾肝素。本研究提示了利伐沙班對于此類高危血栓老年患者具有協同預防血栓的作用。進一步證明了利伐沙班的較好預防抗凝作用。而且利伐沙班不會顯著增加患者出血風險，這也可能與Xa因子的抑制呈劑量依賴性，且PT與利伐沙班的血漿濃度相關。另外也與RECORD-1試驗報道一致〔9〕。利伐沙班主要不良反應為肝功能損害，但研究提示利伐沙班與肝功能損害呈劑量依賴性〔10〕，本研究進一步提示了利伐沙班治療的安全性。雖然利伐沙班可能增加TKA術后失血量，但其他報道并未發現利伐沙班術后引流量明顯多于對照組〔11〕。綜上所述，對于接受膝關節骨腫瘤TKA手術的老年期患者(極高危)，利伐沙班可進一步有效降低術后相關VTE發生率，且具有安全性好、不良反應少等優點，尤其適用于老年患者。

4參考文獻

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11李軍,王健，李陽，等.利伐沙班對人工全膝關節置換術后出血風險的影響〔J〕.中國修復重建外科雜志,2011;25(11):1323-5.

〔2015-01-22修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)