抗肝纖維化治療研究進展

摘要：肝纖維化是慢性肝病發展到肝硬化必經之階段，肝纖維化的早發現、早診斷、早治療對于改善患者預后有重大意義。目前國際上沒有公認有效的治療肝纖維化的西藥，我們還需要依靠傳統中醫中藥，通過化瘀散結的功效達到抗肝纖維化的目的。

關鍵詞：抗肝纖維化

各種原因導致的慢性肝病是世界性的難題，以乙型肝炎為例，全球約3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞 癌[1]。而肝纖維化是慢性肝病發展到肝硬化必經之階段，目前認為肝纖維化尚有逆轉至正常的可能，而一旦疾病發展至肝硬化階段，就會造成患者生活質量下降及壽命縮短。所以對已被診斷為進展性肝纖維化或肝硬化的患者，抗肝纖維化治療可更有效的阻止或逆轉肝纖維化和肝硬化的發生發展，改善患者預后[2]。但目前國際上并沒有公認有效的治療肝纖維化的西藥。因此我們還需要依靠傳統中醫中藥，尤其是經過長期臨床實踐建立的一些抗器官纖維化與器官損傷，有活血化瘀、行水化痰、扶正糾偏之效的組方來治療肝纖維化。

1肝纖維化的診斷

1.1肝纖維化標志物在慢性肝病發展過程中可反映肝纖維程度，是當前最具臨床實際應用價值的客觀指標[3]。其中PCIII（III型前膠原）：反映肝內III型膠原合成，血清含量與肝纖維化程度一致，并與血清T-球蛋白水平明顯相關，該指標升高反應活動性纖維化的存在。IV-C（IV型膠原）：為構成基底膜主要成份，反映基底膜膠原的更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖維化過程，是肝纖維化的早期標志之一。LN（層粘連蛋白）：為基底膜中特有的非膠原性結構蛋白，與肝纖維化活動程度及門靜脈壓力呈正相關。HA（透明質酸酶）：為基質成分之一，由間質細胞合成，可較準確靈敏地反映肝內已生成的纖維量及肝細胞受損狀況，對疾病預后的判斷、治療效果的檢測有重要意義，其水平在肝纖維化早期顯著增加[4]。

1.2近年肝臟彈性測定-FibroScan作為一種新型檢測技術在臨床得到推廣。其原理是利用振動控制的瞬時彈性成像技術（VCTE）來評估肝臟的硬度值，單位以千帕（kPa）來表示，彈性數值越大，表示肝組織硬度值越大。FibroScan最大的優點是無創、快速對肝臟纖維化作出診斷，精確度高、重復性好，完全避免了肝穿刺帶來的創傷。大大提高了患者肝纖維化和肝硬化的檢出率，為肝纖維化的早期診斷、早期治療和預防提供了可能。臨床多項研究[5-6]均證實其可以有效評價肝纖維程度，結果可與肝穿活檢結果相對應。但肝臟炎癥活動、大量腹水、重度貧血等因素可以影響FibroScan的檢測結果，故尚不能將之作為診斷肝纖維化的金指標。

1.3肝穿刺活檢是肝纖維化診斷的最可靠依據。但由于肝纖維化在肝內分布不均，肝穿刺組織僅占全肝的1/5萬，且該項檢查為創傷性檢查等多種原因，患者難以接受，在臨床普及相對比較困難。

1.4 CT灌注成像不同于動態掃描，是在靜脈快速團注對比劑時，對感興趣區層面進行連續CT掃描，從而獲得感興趣區時間--密度曲線，并利用不同的數學模型，計算出各種灌注參數值。MRI加權成像是根據組織內部水分子彌散運動的改變判斷其內組織結構的改變。這兩種檢查手段是影像領域的前沿科技，未來有望提供給臨床更多安全、易獲得的評價肝纖維化的方法。

2中醫中藥抗肝纖維化治療機制

肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化的中心事件。其功能主要有：①代謝和貯存VitA：肝臟儲存有體內絕大部分的維生素A，視黃醛在小腸內酯化后被運輸到肝臟并與特異的視黃醛結合蛋白結合，然后轉運到鄰近的HSC儲存。②儲存脂肪：正常HSC胞質內的脂滴含有大量的甘油三酯，為肝細胞提供能源。③合成和分泌膠原及糖蛋白、蛋白多糖等基質成分：正常肝臟中HSC合成的膠原以Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型為主，其還能合成纖維連接蛋白、層連蛋白和粗纖維調理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸軟骨素和透明質酸等蛋白多糖。④合成基質金屬蛋白酶（MMP）及其組織抑制劑（TIMP）：其中MMP-1、MMP-2等降解各種細胞外基質， TIMP-1防止膠原過度降解，二者使肝臟ECM的合成和分解處在一個動態平衡中。⑤表達細胞因子及受體：正常情況下，HSC可以分泌肝細胞生長因子（HGF），參與肝細胞再生的調控。此外，HSC還能表達少量的轉化生長因子（TGF-β）、血小板衍生的生長因子（PDGF）和胰島素樣生長因子（IGF）等，同時HSC能表達TGF-β1的II、III型受體和PDGF受體的α亞單位等。⑥參與肝竇血流調節。綜上各種致纖維化因素均把HSC作為最終靶細胞，抑制HSC的活化與增殖，促進激活的HSC凋亡或死亡是抗肝纖維化的有效治療手段之一。

臨床廣泛應用的中醫中藥抗纖維化藥物是通過以下幾種機制阻斷肝纖維化的發生發展的。①有研究顯示成纖維細胞表達α-平滑肌動蛋白（SMA）是成纖維細胞活化的重要標志，HSC活化程度與α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）在HSC中表達的強度呈正相關，因此認為減少α-SMA的表達，可以抑制HSC激活[7]。②轉化生長因子（TGF）-β1屬于一組新近發現的調節細胞生長和分化的TGF-β超家族，近年來發現TGF-β對細胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調節作用。其對間充質起源的細胞起刺激作用，而對上皮或神經外胚層來源的細胞起抑制作用。李豐衣[8]等研究顯示TGF-β1能刺激HSC合成原纖維，因此抑制TGF-β1的表達可抑制肝纖維化的發生發展。③國外文獻[9]報道減少SEPT4的表達可以抑制HSC轉化，從而達到抗肝纖維化療效。④血小板衍生的生長因子（PDGF） 是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質，是低分子量促細胞分裂素，能刺激停滯于G0/G1期的成纖維細胞、神經膠質細胞、平滑肌細胞等多種細胞進入分裂增殖周期。在肝臟中主要由肝竇內皮細胞、激活的HSC及枯否氏細胞分泌，是促進肝纖維化的重要因子。有研究[10]證明阻斷PDGF下游信號傳導通路可以抑制HSC活化，從而起到抗肝纖維化的作用。⑤肝纖維化實質是以I、III型膠原為主的ECM合成與降解失衡，最終導致ECM肝內沉積過度。肝臟ECM的代謝主要由基質金屬蛋白酶（MMP）及基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）調控，其中MMP促進ECM降解，TIMP可促進ECM合成。MMPS、TIMPS平衡于ECM合成降解中發揮著重要作用[11-13]。

3抗肝纖維化的治療

目前廣泛應用于臨床，并被專家學者認可的抗肝纖維化藥物主要有抗病毒治療藥物及中藥抗纖維化藥物兩大類。

3.1抗病毒治療藥物 肝硬化可以分為肝炎病毒感染所致肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝硬化、營養不良性肝硬化等，在我國乙肝肝硬化為最主要的肝硬化群體，所以針對乙肝病毒病進行抗纖維化治療可以行之有效的抑制病毒復制，延緩肝纖維化、肝硬化的進展，降低原發性肝癌的發生率。抗病毒治療藥物又分核苷類似物和干擾素兩大類。陳衍秋[14]等研究顯示恩替卡韋抗病毒治療在抗肝纖維化方面也收到很好療效。傅茂英[15]等研究顯示應用替比夫定抗病毒治療可以顯著降低肝纖維化指標。另有研究顯示，γ-干擾素是一種很強的抗肝纖維化因子；α-干擾素在抗病毒治療同時也可以很好的降低肝纖維化指標。盡管抗病毒治療在抗肝纖維化方面有良好的表現，但是它并不能逆轉肝纖維化的發生，不能完全取代抗肝纖維化治療。

3.2中醫中藥抗肝纖維化治療 中醫認為慢性肝炎、肝硬化的中醫辨證乃本虛標實，正氣不足是肝纖維化發生和發展的內在因素，濕熱困阻、肝郁脾虛是其發病的病理基礎，中醫治療宜扶正固本、疏肝解郁、活血化瘀、補氣通絡、清熱化濕，促進肝細胞遞轉和修復，抑制肝纖維化形成。臨床常用如復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸等。多項臨床試驗均證實了中醫中藥抗肝纖維化的卓越療效[16-17]。

3.3其他藥 有學者研究認為免疫抑制劑如潑尼松、環孢素A、硫唑嘌呤等對治療肝纖維化有重要意義。還有其他一些藥物，如大蒜素[18]、奧曲肽[19]等均被證實可起到改善肝臟纖維化的作用。

4展望

近年無創性的肝纖維化檢查手段發展壯大，為臨床肝纖維化的早發現、早診斷、早治療提供了依據。國內外專家也越來越重視減輕與逆轉肝纖維化的治療。這正是我們傳統的中醫中藥大展拳腳之機，它可能具有多途徑、多靶點減輕肝臟損害、阻斷纖維化的潛在作用及優勢，值得研究與挖掘。

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編輯/肖慧