論發揮奧拉西坦聯快速治療神經功能缺失減退的聯合用藥解決方案與快速

摘要：科學家在奧拉西坦長期的動物實驗發現其具有對中樞神經功能、記憶力、智商等具有改善作用，但單獨使用療效進程較為緩慢。目前臨床最常應用于抗癡呆、記憶減退等領域的益智藥。在遵守相關醫師法規與職業道德的前提下，本課題通過臨床研究發現，奧拉西坦能夠快速明顯改善神經功能減退缺失的病變，其快速而明顯的臨床療效發揮，處決于針對本質病變的聯合用藥解決方案。本課題通過研究發揮快速明顯改善神經功能減退缺失的病變的新型奧拉西坦聯合用藥解決方案，對進一步在臨床中發揮奧拉西坦價值，開發提高治療神經功能減退缺失病變療效與速度的新型療法具有一定的參考意義。

關鍵詞：神經功能減退缺失；信號/神經遞質；信號轉導通路系統分子；ATP；神經電興奮傳導；谷氨酸；自由基；神經老化；細胞衰老；磷酰乙醇胺；磷酰膽堿；聯合用藥

奧拉西坦自從意大利問世以來，經過眾多的動物試驗與臨床研究表明對智商與記憶的改善具有較好的效果，但療效進度較為緩慢。目前主要作為益智、抗癡呆等的用藥。本課題通過臨床研究發現通過聯合用藥，能讓奧拉西坦發揮快速明顯地改善神經功能減退缺失的病變（臨床癥狀或表現為：頭暈、肢體乏力、麻木、活動調節失靈、精神恍惚等），在一定程度上打破了奧拉西坦常規用藥思維，開創提高神經功能減退缺失病變治療療效的新療法。但奧拉西坦的聯合用藥改療效的發揮，同時還受到肝腎功能的影響。本課題講通過臨床重點研究這些內容。

1 資料與方法

1.1一般資料 我院于2014年12月引進奧拉西坦粉針（規格：1.0g/瓶），在遵守相關醫師法規與職業道德的前提下，以2014年12月17日開始使用奧拉西坦到2015年1月17日，神經功能減退缺失病變的癥狀或表現就診（均為長期存在的慢性病變的病史達1個月以上，以頭暈、肢體乏力、麻木、活動調節失靈、精神恍惚等癥狀或表現為主）的聯合用藥病例的作為課題研究第一個時間段的研究資料；以2015年1月18日～2月28日，以神經神經功能減退缺失病變就診病例，作為課題研究第二個時間段驗證新的奧拉西坦聯合用藥方案的的研究資料。課題研究從2014年12月17日～2015年3月28日，共持續約3個半月。病例以治療后第3d為準，進行療效統計。

1.2方法 假說演繹驗證，分2個時間規劃條理地進行。第一個時間段以“不同聯合用藥療效觀察比對→分析→提出有針對性新的方案，分析其可行性”進行；第二個時間段以“新方案臨床驗證→觀察與比對療效→再次分析→課題研究總結”進行。課題研究第一個時間段（2014年12月17日～2015年1月17日）。

有或無奧拉西坦的不同聯合用藥治療以神經功能減退缺失病變就診療效比對：期間共有以神經功能減退缺失病變就診病例103例。（注：有部分以神經功能減退缺失患者同時有多個相關的癥狀表現算進其分類中，所以含有頭暈、肢體乏力、活動調節控制失衡、精神恍惚例數多于就診病例總數103例。同一個人期間多次主要同意按多個病例算。）

經過臨床觀察與總結，對于神經功能減退缺失病變的聯合用藥治療主要以長囑2+1輸液、或伴對癥治療輸液、口服疏通血管與營養神經或伴對癥治療口服用藥，而口服大多數輸液為基礎的進一步擴充。由于輸液目前效率最高的給藥方式，藥物吸收利用遠高于口服，在聯合用藥中發揮最主要的作用，故以輸液作為對聯合用藥進行評估分析的重點。

結合我院的實際情況分析總結，對于期間以神經功能減退缺失病變就診病例共有四種類型的聯合用藥方式，它們分別為：以丹參/川芎嗪、舒血寧/銀杏達莫、天麻素、或伴對癥治療長囑2+1輸液與口服疏通血管與營養神經或伴對癥治療口服用藥的聯合用藥方案，代號為A；以丹參/川芎嗪/舒血寧/銀杏達莫、腦活素、天麻素或伴對癥治療長囑2+1輸液與口服疏通血管與營養神經或伴對癥治療口服用藥的聯合用藥方案，代號為B；以丹參/川芎嗪、舒血寧/銀杏達莫、小牛血去蛋白提取物、或伴對癥治療長囑2+1輸液與口服疏通血管與營養神經或伴對癥治療口服用藥的聯合用藥方案，代號為C；以血塞通/川芎嗪、曲克蘆丁腦蛋白水解物、奧拉西坦、或伴對癥治療長囑2+1輸液與口服疏通血管與營養神經或伴對癥治療口服用藥的聯合用藥方案，代號為D。其中A聯合用藥方案共治療32個病例，B聯合用藥方案共治療30個病例，C聯合用藥方案共治療25個病例，D聯合用藥方案共治療16個病例。（注：因為不同聯合用藥方案的部分患者同時有多個相關的癥狀表現算進其分類中，所以含有頭暈、肢體乏力、活動調節控制失衡、精神恍惚例數多于該聯合用藥方案病例數。）

而23例幾乎相同就診病例中，采用A聯合用藥方案共治療有7例，B聯合用藥方案共治療有6例，C聯合用藥方案共治療有5例，D聯合用藥方案共治療有5例，見表1～4。

另外，有21例患者就診的神經功能減退缺失病變癥狀表現、年齡、所伴隨病變幾乎相同，具有極高的相似度，但在用藥上除奧拉西坦外其他的用藥幾乎相同。對比其聯合用藥療效見表5。

注：*統計表的部分名詞解釋：①療效進度情況：最快>較快>緩慢，②病例好轉程度：“好轉明顯長時間無發作”優于“有所改善較短時間后再發”，“有所改善較短時間后再發”優于“稍微改善經短時間后再發”。

1.3結果對比總結分析

1.3.1結合臨床實際對結果概述 ①從四種聯合用藥方案治療神經功能減退缺失病變療效的好轉例數、療效進度情況、好轉率、好轉程度等進行綜合評估，D聯合用藥方案治療神經功能減退缺失病變療效最好；B聯合用藥方案與C聯合用藥方案治療神經功能減退缺失病變療效較好，效果差不多；A聯合用藥方案治療神經功能減退缺失病變療效最不理想；②表5的療效比對反映出，奧拉西坦是在治療神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案方案中決定性藥物；③表4聯合用藥方案無效的癥狀表現都是發生于肝或腎功能相對低下的患者。（注：*肝或腎功能相對低下：這是在這里為分類而引出的臨時新概念，指的是：①肝臟對機體毒素廢物（如神經廢物、自由基等）的生化解毒與形成相關酶的能力不足，致使機體毒素廢物含有較高損害性對神經長期損傷，加速神經的衰老與功能缺失；②腎臟對毒素廢物排泄與形成腎上腺素能力不足，致使機體毒素廢物增多對神經長期損傷與電興奮性弱化，加速神經的衰老與功能缺失；③根據課題研究實際情況，存在肝功能/腎功能生化檢查異常，或出現肝臟/腎臟器質性病變（包括炎性反應、異常化生等），可近似考慮判斷肝或腎功能相對低下。）

1.3.2分析 從病變本質、療效好與不好原因進行分析。

1.3.3神經功能減退形成機理 結合我院的實際，課題研究的資料對象均為老年人。伴有腦神經細胞衰老化、長期高血壓/腦長期慢性供血不足，細胞攝取利用葡萄糖效率降低等一種或多種病變存在。根據細胞生物學、生物化學、神經病學等理論與結合課題病例進行分析，神經功能減退缺失的病變與感覺區、運動區、視覺區、聽覺區、思維記憶區以及功能區域電傳導通路等功能有直接地聯系。這些區域與通路都是由神經細胞所連接組成，依靠神經遞質進行細胞通訊與作為信號轉導發生“啟動開關”，光、聲、電、氣體分子、壓力、溫度等作為神經的感應信號，同樣具有作為信號轉導發生“啟動開關”的功能。

這就意味著，當組成這些區域與構成區域連接通路的神經細胞的信號轉導-生理學效應弱化時，中樞神經細胞群不足以一定強度對信號進行感應-發生生理學效應與電興奮傳導至肌肉感受器時，人體的感知/感覺、運動控制、思維記憶等就會受到干擾影響而無法正常反應，造成了神經功能減退缺失。

科學家經過研究發現：神經細胞老化與電興奮減弱會引起功能減退缺失，細胞基因更替不斷放緩與基因破壞造成并加快神經細胞老化與電興奮減弱，而神經廢物、自由基則會破壞基因以及影響基因更替。

1.3.4奧拉西坦聯合用藥方案能發揮快速改善神經功能減退缺失的原因 細胞膜是細胞信號轉導-生理學效應發生與細胞通訊的重要結構，是眾多不同信號轉導通路的共同大分子結構。科學家經過研究發現，磷酰乙醇胺與磷酰膽堿在細胞膜-細胞質的眾多信號轉導通路/網路過程中發揮重要的作用，能夠在一定程度上決定信號轉導的發生進行，但其具體生理作用機理目前還無法真正明確。奧拉西坦能夠促進細胞內磷酰乙醇胺與磷酰膽堿形成，增加其數量，對于各種原因加重的中樞神經細胞衰老-信號感應、轉導能力減退的信號轉導系統改善具有重要意義。

在療效對比，D聯合用藥方案對不同神經功能減退缺失不同癥狀表現療效最快最好，在輸液組合上充分發揮了奧拉西坦的作用。三七總皂苷/血塞通（與其他通血管藥物一樣）改善腦血液循環，將更多的氧氣與奧拉西坦運送至腦組織；曲克蘆丁腦蛋白水解物含有活性多肽與氨基酸，能促進強化神經細胞有氧呼吸反應鏈增加胞內ATP與為蛋白質合成提供氨基酸；奧拉西坦發揮藥效形成磷酰乙醇胺、磷酰膽堿，以及信號轉導需要細胞能量ATP。在三七總皂苷與曲克蘆丁腦蛋白水解物間接或直接形成增加ATP情況下，奧拉西坦藥效極致發揮，使經功能減退缺失病變能從本質上得到一定程度的改善，療效最快最好。

腦蛋白水解物/腦活素與小牛血去蛋白提取物改善細胞呼吸代謝，增加胞內ATP，但無法從本質上去快速改善神經細胞信號轉導系統的分子，故沒有奧拉西坦的B與C聯合用藥方案，無法發揮快速高效改善經功能減退缺失的療效。同時B聯合用藥方案中天麻素會抑制并降低DA、NA等興奮性神經遞質/信號的濃度，在一定程度上阻礙了神經信號轉導，對穩定性的神經功能減退缺失病變治療不利。

1.3.5奧拉西坦聯合用藥方案（對肝或腎功能相對低下患者）神經功能減退缺失無效的原因：D聯合用藥方案（有奧拉西坦組的聯合用藥）治療神經功能減退缺失在短期內無效的病例都是肝或腎功能相對低下的患者。結合細胞衰老學說、生物自由基學說、肝腎對生化排泄機體毒素廢物的意義等進行綜合分析，毒性較強或過多的毒素廢物在加快神經衰老的同時，還嚴重干擾影響了奧拉西坦對神經的修復作用，使其無法達到預期的療效。

1.4制定快速發揮奧拉西坦針對不同性質神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案：以是否有肝或腎功能相對低下作為奧拉西坦聯合用藥方案的不同分界線與漸進性強化臨床用藥指導基礎。

1.4.1單純性神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案（無肝或腎功能相對低下，但可以伴隨高血壓急發、腦出血、腦梗塞、嚴重感染病菌毒素廢物等谷氨酸、乳酸、自由基、內毒素、外毒素等急發性神經損害）：通過長囑輸液：改善機體與腦血液循環通路系統，將更多的氧氣與奧拉西坦運送致腦組織；糾正促進強化細胞內葡萄糖有氧呼吸反應鏈，增加胞內ATP穩定儲存量，為神經細胞發生信號轉導，與奧拉西坦在胞內形成磷酰乙醇胺、磷酰膽堿相關生化反應提供能量保障；在前兩者基礎上，靜滴奧拉西坦；或伴對癥治療（如高血壓急發、腦出血、腦梗塞、嚴重感染病菌毒素廢物等谷氨酸、乳酸、自由基、內毒素、外毒素的急發性神經損害的用藥）。口服藥進一步延長鞏固長囑輸液療效相關的口服用藥。

考慮我院藥物實際情況，長囑輸液：①血塞通200mg/舒血寧10ml/銀杏達莫10ml/川芎嗪80mg/丹參10ml加入100ml 5%GS或0.9%NS中靜滴；②曲克蘆丁腦蛋白水解物4ml/腦活素60mg/ 小牛血去蛋白提取物320mg 加入100ml 5%GS或0.9%NS中靜滴；③奧拉西坦1.0～3.0g加入100ml 5%GS或0.9%NS中靜滴；④或伴對癥治療輸液用藥（針對谷氨酸、乳酸、自由基、內毒素、外毒素的急發性神經損害）。口服用藥：①營養調節平衡腦神經（VitB6、胞磷膽堿、谷維素、VitB1）；②改善腦血液循環通路系統（血栓通、丹參片、氟桂利嗪、大株紅景天膠囊）；③或伴對癥治療口服用藥。

1.4.2神經功能減退缺失病變伴有肝或腎功能相對低下（但無急發性神經損害）的聯合用藥方案：長囑與單純性神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案相同的基礎上，增加改善肝或腎功能、清除自由基與毒素廢物的藥物。

考慮我院藥物實際情況，長囑輸液、口服與穩定性的神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案相同的基礎上，以口服VitE清除自由基、葡醛內酯減輕機體代謝性毒素廢物毒性。臨囑以VitD2肌注改善腎功能，VitB12肌注清除自由基，VitC靜滴糾正促進氨基酸代謝、清除自由基、以及抗谷氨酸。效果不理想的情況下，予以人參皂苷（生脈有效成分）靜滴興奮腦中樞神經調節大腦皮層興奮性。

課題研究第二個時間段（2015年1月18日～3月28日的臨床試驗階段）

在課題研究第一階段2014年12月17日～2015年1月17日結束后，從2015年1月18日～3月28日進行課題研究的第二階段。對以神經功能減退缺失病變癥狀表現就診病例，以是否有肝或腎功能相對低下進行分類，按照課題研究第一階段制定的快速發揮奧拉西坦針對不同性質神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案，進行相關的實際用藥。期間共有67例以神經功能減退缺失病變癥狀表現就診病例使用第一階段制定的快速發揮奧拉西坦針對不同性質神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案，其中單純性神經功能減退缺失病變有58例，神經功能減退缺失病變伴有肝或腎功能相對低下9例，均根據課題研究第一階段制定的快速發揮奧拉西坦針對不同性質神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案，進行相關的實際用藥。

至課題研究的第二階段完成結束，第一階段制定的快速發揮奧拉西坦針對不同性質神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案療效結果見表6。

從表格結果與出院隨訪可證明，第一階段制定的快速發揮奧拉西坦針對不同性質神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案達到理想效果，但對于神經功能減退缺失病變伴有肝或腎功能相對低下療效仍有不足之處。

2 結論

2.1奧拉西坦有快速快速高效從本質上去改善神經功能減退缺失病變的療效，而其療效的發揮處決于奧拉西坦的聯合用藥方案與患者的病變性質綜合考慮用藥：①單純性神經功能減退缺失病變（無肝或腎功能相對低下，但可以伴隨高血壓急發、腦出血、腦梗塞、嚴重感染病菌毒素廢物等谷氨酸、乳酸、自由基、內毒素、外毒素等急發性神經損害）的奧拉西坦聯合用藥方案：通過長囑輸液：改善機體與腦血液循環通路系統，將更多的氧氣與奧拉西坦運送致腦組織；糾正促進強化細胞內葡萄糖有氧呼吸反應鏈，增加胞內ATP穩定儲存量，為神經細胞發生信號轉導，與奧拉西坦在胞內形成磷酰乙醇胺、磷酰膽堿相關生化反應提供能量保障；在前兩者基礎上，靜滴奧拉西坦；或伴對癥治療（如高血壓急發、腦出血、腦梗塞、嚴重感染病菌毒素廢物等谷氨酸、乳酸、自由基、內毒素、外毒素的急發性神經損害的用藥）。口服藥進一步延長鞏固長囑輸液療效相關的口服用藥。能達到發揮奧拉西坦有快速快速高效從本質上去改善神經功能減退缺失病變的療效的效果。②神經功能減退缺失病變伴有肝或腎功能相對低下（但無急發性神經損害）的奧拉西坦聯合用藥方案：長囑與單純性神經功能減退缺失病變的聯合用藥方案相同的基礎上，增加改善肝或腎功能、清除自由基與毒素廢物的藥物。能提高該類患者在短期治療內改善經功能減退缺失病變的機率與好轉改善的程度。

2.2神經功能減退缺失病變伴有肝或腎功能相對低下（但無急發性神經損害）的患者病變最復雜，奧拉西坦的聯合用藥方案針對該類患者的治療神經功能減退缺失病變療效并不很理想。

3 討論

神經功能減退缺失病變是涉及神經病學、機體代謝、血液循環、細胞發育等系統性病變，與細胞衰老、自由基、基因損傷、細胞信號轉導等細胞病變的最復雜綜合性病變之一，科學家目前仍無法從分子水平了解其具體生理病理機制。神經功能減退缺失病變的理論研究與治療水平，能在一定程度上反應醫學水平。

嚴重神經功能減退缺失病變在未來的治療，在細胞基因修復技術、干細胞技術與奧拉西坦、基因藥物等相結合應用，具有很好的前景。

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編輯/成森