大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺治療百草枯中毒的臨床研究

摘要：目的 探討在治療百草枯中毒中使用大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺的臨床效果。方法 選取在2009年6月～2014年9月在我院結束治療的55例百草枯中毒者，分為常規治療組（對照組）和大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺治療組（觀察組），兩組均給予常規治療，即洗胃、導泄、吸附和血液灌流；觀察組再次基礎上采用大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺進行治療，比較兩組患者的死亡率、存活時間。結果 死亡率方面觀察組和對照組無顯著差異，P>0.05；但觀察組患者在存活時間上顯著高于對照組，P<0.05。 結論 大劑量甲基強的松龍聯合環磷酰胺可以顯著提高百草枯中毒患者的存活時間，并能有效改善患者的臟器功能，為后續肺移植等治療奠定了良好基礎。

關鍵詞：甲基強的松龍；環磷酰胺；百草枯中毒；臨床研究

百草枯（paraquat，PQ），即克蕪蹤，化學名為1，1-二甲基-4，4-聯吡啶陽離子鹽，是一種聯吡啶類除草劑，一般制成二氯化物，或二硫酸甲酯。純品為白色結晶，主要劑型為20%水溶液。在酸性及中性溶液中穩定，遇堿水解，對金屬有腐蝕性。PQ作為除草劑用于農業，由于它對周圍環境無害，因而迅速被各國推廣使用，但在使用的過程中一旦發生誤服或自殺性口服等情況，又會導致極高病死率，為醫療工作者提出了較為巨大的挑戰。隨著百草枯的廣泛應用，中毒發病率呈逐年上升趨勢。因百草枯口服致死量極小，僅40mg/kg（相當于20%百草枯原液5～15ml），又無特效解毒藥和有效治療手段，因此口服百草枯中毒患者的病死率極高[1]。本研究通過大劑量甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療百草枯中毒，以期為臨床提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2009年6月～2014年9月在我院接受治療的55例百草枯中毒患者，其中男性26例、女性29例，年齡14～58歲，平均為（31.7±14.7）歲，服毒量約30～220ml，平均（125.7±38.5）ml，服毒后治療和住院時間為3～12h，平均為（6.9±4.1）h，55例患者首先均表現為消化道癥狀，之后出現多種器官的功能損傷。將這55例患者分為常規治療組（對照組）和大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺治療組（觀察組），各29例和26例，兩組在年齡、性別、服毒量、治療時間和癥狀等方面沒有顯著性差異（P>0.05），具有可比性，兩組患者臨床資料比較見表1。

1.2方法 常規治療組：首先對患者進行清水洗胃，再向患者胃部灌入含有30%活性炭的甘露醇溶液，以幫助吸附患者胃部的百草枯，促進排泄；洗胃操作后即刻進行血液灌洗對患者已經吸收的百草枯進行清除；使用還原性維生素清除百草枯在體內反應產生的大量氧自由基，如VC、VB、VE；向患者注射復方丹參注射液和冬茛菪堿注射液用以保護患者臟器和功能；每天給予10～20mg地塞米松用以防止肺纖維化；同時加強對患者的支持治療。 觀察組：在常規治療組治療的基礎上，早期采用1g甲基強的松龍加入250ml5%葡萄糖生理鹽水溶液，15ml/kg環磷酰胺加入200ml5%葡萄糖生理鹽水溶液，分別靜滴2h，環磷酰胺注射液連續使用2d，甲基強的松龍注射液連續使用3d。

1.3觀察項目 治療過程中和結束后統計患者死亡率、存活率、存活時間等項目，并記錄死亡患者的死亡原因。

1.4統計分析 采用SPSS 19.0進行本次研究中的數據處理及分析，計量資料使用t檢驗的方法，計數資料采用？字2檢驗，P<0.05表示數據之間的差異具有統計學意義。

2結果

經過治療及觀察，大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺治療組（觀察組）死亡15例，死亡率為57.7%，死者存活時間29～68d，平均存活（49.7±10.8）d；常規治療組（對照組）死亡20例，死亡率69.0%，死者存活時間15～36d，平均存活（27.8±8.9）d。兩組比較，死亡率方面觀察組和對照組無顯著差異（P>0.05）；但觀察組患者在存活時間上顯著高于對照組（P<0.05），這說明大劑量甲基強的松龍并環磷酰胺治療方法可明顯提高百草枯中毒患者的生存時間。死亡原因方面，觀察組和對照組死亡患者均是由于肺纖維化導致的嚴重低氧血癥，呼吸窘迫和呼吸衰竭。見表2。

3討論

百草枯進入機體后，可迅速被肺組織主動攝取，從而在肺組織中蓄積，其濃度高于血漿濃度10～90倍以上，從而引起一系列臨床癥狀。輕度百草枯中毒可僅表現為消化道癥狀，死亡率也較低；中重度百草枯中毒除表現為消化道癥狀外，還表現為肺損傷，主要為低氧血癥、肺纖維化，死亡率可高達50%以上；暴發型中毒者，可在短時間內發生多臟器功能衰竭，患者在數天內死亡[2]。百草枯中毒機制尚不明確，主要有氧自由基學說[3]。目前臨床多認為PQ為一種電子受體，其可以在細胞中的氧化還原中產生反應，并生成較多的活性自由基，導致細胞膜脂質過氧化等情況的發生，并會造成組織細胞的氧化性的損傷。同時，PQ還會對磷酸戊糖的途徑產生激活的作用，對肺部脂肪酸形成劑量依賴等情況。

此外，PQ導致NADPH大量消耗，NADPH迅速減少，使組織內許多需NADPH參與的生化反應無法進行，另外，百草枯還可造成線粒體損傷，引起機體損害。

近年來，關于肺纖維化細胞因子網絡概念日益成為熱點，大量研究表現，百草枯中毒可致體內細胞因子、炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-10等明顯增高，而抗氧化因子如SOD呈下降趨勢，從而促進肺纖維化發生與發展[4]。

肺是PQ作用的主要靶器官。針對PQ所致的肺纖維化國外研究者嘗試了包括動物試驗在內的許多治療方法包括：維生素（B、C）、心得安、超氧化物歧化酶、一氧化氮等，這些藥物可以有效地改善患者的肺部纖維化情況，并減少病死率，但是均不是有效的治療手段，其治療效果沒有獲得肯定。目前我國學者使用還原性谷胱甘肽、茶多酚等藥物對患者進行治療，減少PQ中毒所引起的肺部的纖維化情況，所取得的效果較好，但是臨床實驗較少，缺乏大量實證。而我國學者通過對大樣本的臨床實驗證實，使用糖皮質激素與環磷酰胺相結合，可以有效地改善患者的肺部纖維化情況，促進細胞膜的穩定，預防肺部纖維化等情況的發生[5]。

遲翔宇等研究發現環孢霉素A可抑制肺組織中的纖維連接蛋白治療肺纖維化[6]?；颊咚劳雎嗜詿o顯著降低，死亡率仍高達50%以上。另外，隨著血液凈化的開展，血液灌流（HP）或/和血液透析（HD）被廣泛用于PQ中毒患者的體內毒物清除，但由于PQ的血漿濃度高峰在2h以內，自身代謝非?？?，臨床開展HP/HD往往在中毒后4h以上，HP和HD對PQ中毒引起的細胞因子、炎性因子及氧自由基等無清除作用等原因，因此臨床療效并不滿意。

連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）是指所有連續、緩慢清除水分等的治療方式的總稱。CVVH具有很強的濾過、對流、吸附等作用，其血濾器的截留分子質量為50kD，可用于清除中、小分子物質，且大量研究顯示CVVH通過對流和吸附機制及使用高通透膜能有效清除大分子炎性介質、細胞因子，穩定細胞膜和肺泡膜，減輕肺水腫，同時由于CVVH治療自身特點，可糾正難治酸中毒及電解質紊亂，從而限制了SIRS向MODS的發展，已在中毒急救中發揮了廣泛作用[7]。

本研究結果表明，觀察組患者在死亡率、存活時間等方面均優于常規治療組（P<0.05）。雖然兩組治療后患者死亡率沒有明顯差異（P>0.05），但臨床中也發現死亡均是由于肺纖維化導致的，觀察組存活患者的臟器結構和功能的完整程度明顯好于對照組。而存活時間的生存期的延長，則為后續肺移植等治療提供了良好的基礎。因此，大劑量甲基強的松龍聯合環磷酰胺治療百草枯中毒可以在臨床上進行應用和推廣。

參考文獻：

[1]魯曉霞，何躍忠，趙建，張錫剛.百草枯中毒的藥物治療研究進展[J].軍事醫學科學院院刊，2009，33（1）：95-97.

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[3]Lugo-VallinN，Pascuzzo-LimaC，et al.Prolonged survival after experimental paraquat intoxication： role of alternative antioxidants[J].Vet-Hum-Toxicol，2002，44（1）：40-41.

[4]Ariyama J，Shimada H，et al.Propofol improves recovery from paraquat acute toxicity in vitro and in vivo[J].Intensive Care Med，2000，26（7）：981-987.

[5]Dinis-Oliveira，R.J.Remiao，R，Duarte，J.A.Sanchez-Navarro，A，et al.P-glycoprotein induction：An antidotal pathway for paraquat-induced lung toxicity[J].Free Radical Biol Med，2006，41（8）：1213-1224.

[6]遲翔宇，等.環孢霉素A對大鼠肺纖維化的治療作用[J].山東醫科大學學報，2001，39（2）：121-123.

[7]寧軍.免疫吸附聯合小劑量環磷酰胺和糖皮質激素治療重癥系統性紅斑狼瘡的臨床療效觀察[J].中國全科醫學，2012，15（5）：1754.

編輯/許言