神經內分泌免疫網絡與類風濕關節炎及中醫藥對其的干預

摘要：神經內分泌系統與免疫系統之間通過共有的信號分子和受體實現信息傳遞，構成復雜的神經內分泌免疫網絡（Neuro-endocrine-immunoregulatorynetwork；NEI），在整體水平維持機體的穩態。神經內分泌免疫研究將有助于闡明某些疾病的發病機理，諸如風濕病，能為某些常見風濕病的防治提供新思路。本文就神經內分泌免疫及其與類風濕關節炎發生、發展的相關研究進行綜述。

關鍵詞：神經內分泌免疫網絡；類風濕關節炎；神經內分泌系統；免疫網絡

隨著現代生命科學研究的迅速發展，醫學界對人體生理機能整體調節方式的探索倍受關注。神經內分泌免疫網絡（NEI）在整體水平調節機體的正常生理機能，對于維持機體穩態具有重要意義。該網絡的研究是現代醫學前沿領域之一。

1 神經內分泌免疫網絡

神經免疫內分泌網絡是近年來提出的一個新概念，它包括神經內分泌系統及免疫系統。大量的實驗證明，一些細胞因子、肽類激素和神經遞質等以及它們的受體是神經內分泌系統及免疫系統共同使用的生物學語言媒體；依靠這些共同的媒體，神經內分泌以及免疫系統之間進行著信息交流[1]。

自從1977年，由Basedovsky[2]首先提出，人體內存在有神經-內分泌-免疫網絡（N ET）假說以來，神經，內分泌，免疫三大系統之間的相互關系得到了廣泛關注，隨著對神經-內分泌系統和免疫系統之間相互作用、相互依賴復雜關系的深入研究，已有大量實驗證實，神經內分泌與免疫系統之間存在雙向調節作用。神經、內分泌、免疫系統通過共同的化學信號分子和受體，有機地整合在一起，對內外環境變化發生協調一致的反應。有研究表明，免疫過程及其產物可調控下丘腦-垂體-腎上腺及交感神經，后者發生變化后又調控免疫反應。神經內分泌系統和免疫系統在體內成為機體的兩個感受和調節系統，形成網絡。

2 類風濕性關節炎與神經內分泌免疫網絡

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種典型的慢性全身性自身免疫性疾病。臨床表現為對稱性、慢性、進行性多關節炎，主要累及手足小關節，表現為紅、腫、熱、痛及功能障礙，病情遷延反復。主要的病理變化為關節滑膜的慢性炎癥，增生，血管翳形成，軟骨和軟骨下骨破壞，最終造成關節畸形和強直，功能喪失。此外，尚可有類風濕結節、血管炎、心、肺、肝臟及眼部受累等的關節外表現。該病的發病機制十分復雜，與多種因素有關。近年來，神經-內分泌-免疫網絡途徑在RA的發病機制中越來越受到重視。

2.1神經系統 類風濕關節炎的神經系統受累分為中樞性和外周性兩大類。其中中樞神經系統病變絕大多數是繼發于頸椎破壞后的脊髓或腦干損傷[3]。類風濕結節直接累及硬腦膜或脊髓硬膜造成神經壓迫，血管炎累及中樞神經系統的情況非常少見。外周神經病變多因免疫復合物和補體等致炎因子引起的血管炎或神經末梢變性及脫髓鞘而致。用過敏的腦脊髓炎或鏈球菌細胞建立的大鼠關節炎模型動物中外周血單核細胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell，PBMC）上β2-腎上腺受（β2-Receptor，β2R）被激活能誘發該病的發生[4]。類風濕關節炎時被激活的中樞神經系統可由自主神經系統支配免疫、內分泌器官來調節機體免疫功能和內分泌激素的分泌從而影響全身，其中交感神經起重要作用。去交感神經支配能導致淋巴細胞增殖、巨噬細胞活化以及細胞因子生成增加等廣泛的免疫反應。由于交感神經在人體內廣泛分布于內臟和所有淋巴器官，它可通過其末梢分泌去甲腎上腺素（NE）影響免疫系統。

2.2糖皮質激素 研究表明，RA患者下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸被抑制，血中糖皮質激素水平下降，可導致自身免疫應答異常增強[5]。HPA同免疫炎癥反應調節有重要的生理學意義。這主要基于用弗氏完全佐劑免疫去胸腺大鼠可發生死亡而得以證實[6]。同樣有研究表明，缺乏胸腺素的敗血癥患者如果不用糖皮質激素進行替代治療會很快死于感染，這表明糖皮質激素能調節細胞因子的產生。而RA患者本身就缺少糖皮質激素，但其機制仍不清楚。

促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH）是垂體肽類物質，作為垂體分泌的主要激素之一，廣泛存在于人和動物許多垂體外組織中。免疫細胞在靜息狀態或受到刺激后也可以生成具有免疫活性的ACTH，也是神經內分泌系統與免疫系統共有的生物活性物質，在下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能調節中起重要作用。

傳統觀點認為，ACTH是垂體源性激素之一，主要通過作用于腎上腺皮質分泌糖皮質激素進而發揮免疫調節作用。近年來的研究表明[7]，分離人和動物的淋巴細胞可合成分泌ACTH，且免疫細胞膜上有ACTH受體表達，ACTH通過與淋巴膜上的ACTH受體結合調節免疫系統功能。孟云霄等[8]也發現，免疫活性細胞上合成并表達ACTH受體，并認為生理條件下ACTH對免疫系統主要起促進作用，而在免疫應答狀態時ACTH的水平明顯升高，對免疫系統主要起抑制作用，這對維持免疫系統的平衡起重要作用。當ACTH分泌增加時，腎上腺皮質功能活動增強，分泌皮質類固醇，促進腎上腺素、生長激素合成；反之，則腎上腺萎縮。

通過皮質醇釋放激素（Corticotropin Releusnyhormone，CRH）灌注試驗表明[4]，RA患者的垂體和腎上腺功能是正常的，這表明RA患者可能與下丘腦缺乏炎癥反應信號有關。另外，同CRH基因的異常調控功能也有關系，研究CRH基因調控的多態性可能有助于RA發病機制的認識和研究[9]。

2.3性激素 男性RA患者，其雄激素代謝產物呈現低水平狀態。女性患者則各家報道不一，有的報道增高，有的報道下降。很早人們就注意到女性RA患者在妊娠時癥狀減輕，而絕經期加劇或分娩后惡化，其癥狀隨經期而發生周期性變化[4，10]。

一般認為雌激素促進RA的發生，孕激素減緩RA發生，懷孕使RA癥狀減輕，RA的糖皮質激素日基礎分泌量偏低。對性別與RA臨床特點的關系進行研究證明[3]：①發病年齡和類風濕因子陽性率在男女RA患者之間無明顯差別。但是，女性RA發病率明顯高于男性；②在男性RA患者中，關節破壞出現較早、程度重，類風濕肺多見。后者在男性的發生率為27%，10倍于女性患者；③在女性RA患者中，繼發性干燥綜合癥相對常見，可占14%；④RA相關HLA-DRβ1等位基因二倍體攜帶率在男性占49%，高于女性患者的29%。

2.4甲狀腺素[11] RA合并甲狀腺功能減退癥的病例較少見。但有報道顯示RA患者血清中TGA、TMA抗體陽性率較高，并且有可能演進為亞臨床甲狀腺機能減退癥。具體發病機制不清，可能與兩者存在有共同的炎癥介導性細胞因子，如IL-21、IL-26和TNF-α有關。RA合并甲狀腺功能亢進等其他自身免疫性疾病時亦稱為自身免疫性多腺體綜合征，此類病例少見，隨病程進展可以出現甲狀腺功能低下。

2.5 P物質 P物質是一種神經內分泌肽類，大量研究顯示[12]，RA患者在神經內分泌免疫調節方面有許多異常的改變，其機制尚不清楚。可以確定的是，存在于患病關節滑膜液中的P物質對關節炎的發生有重要促進作用。P物質能促進T細胞增殖，使肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒，增強巨噬細胞的吞噬作用，誘導O2、H2O2及血栓素B2產生。目前有模糊識別學說提出[3]，T細胞與人類的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）即編碼人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的基因群結合時，同一種抗原可被多個HLA表型識別，而同一HLA分子又可分別結合不同抗原，HLA和抗原的相對“寬松”結合仍可被T細胞識別，如HLA-DR1和DR4及MHC-IEk的抗原結合槽口袋4結構相同，可以結合Ⅱ型膠原、70ku熱休克蛋白及HA等多種抗原。這些多肽或蛋白抗原可能憑借各自的一段共同序列與抗原結合槽中的口袋4結合，通過這種特異性和或非特異性（模糊）抗原結合特性介導自身免疫反應的發生。

3 中醫藥的干預

3.1單驗方 王國春等[13]觀察了雷公藤對本病患者淋巴細胞亞群的影響，結果顯示，雷公藤能顯著降低CD4+/CD8+的比值和B細胞含量（P<0.01），提示雷公藤能影響RA患者的T細胞亞群及B細胞的分布，維持CD4+/CD8+的動態平衡，起到免疫抑制作用。王義軍等[14]活血化瘀藥物赤芍、川芎、雞血藤、當歸、海風藤、蜈蚣、全蝎、三七、穿山甲、莪術、土鱉蟲、烏梢蛇、蜂房等除具有擴張血管、增加血流量、改善微循環、降低毛細血管通透性、抑制炎癥滲出、降低血粘度等作用以外，尚具有調節免疫功能的作用，其中當歸對小鼠紅細胞免疫功能具有明顯的促進作用。現代研究證實，黃芪中含有的葉酸成份，為紅細胞合成所必需[15]。黃芪能保護紅細胞變形能力，穩定紅細胞膜，改善血液黏滯性，增加微循環灌注，從而改善細胞代謝和促進功能恢復[16]。

3.2復方 李典鴻等[17]用桂枝芍藥知母湯治療本病143例，總有效率為93.7%，同時能顯著降低免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的含量（P<0.05，P<0.01）。徐慶榮等[18]觀察了風濕佳（由川烏、草烏、紅藤等中藥組成，以38度白酒提取而得）的免疫抑制作用，結果表明，該藥高濃度和低濃度均能降低小白鼠淋巴細胞轉化率、T淋巴細胞百分率。劉健教授等[19]研究表明RA的中醫基本病機是氣血不足，脾虛濕盛，痰瘀互結；采用益氣健脾化濕通絡法治療可取得良好效果[20]，并在此基礎上，篩選治療RA的常用中藥，研制出具有上述功效的中藥制劑--新風膠囊。新風膠囊以中醫藥整體調節為基本原則，采用益氣健脾、化濕通絡四法聯合。方中各藥以下列方式起作用[9、10]：黃芪、薏苡仁為君藥，黃芪益氣健脾、補中固表，具有良好的調節免疫作用，能誘生內源性。

4 結論

神經內分泌免疫網絡是現代醫學理論研究的前沿和熱點，具有很高的學術價值和廣闊的應用前景，研究神經-內分泌-免疫調節機制在某些臨床疾病諸如類風濕關節炎等的發生、發展中的作用，可為臨床治療相關疾病提供理論基礎和科學依據。加強神經、內分泌、免疫系統基礎理論的學習，特別是要了解神經遞質、神經肽、激素和細胞因子及其受體研究方面的新進展，掌握臨床疾病的神經內分泌免疫調節網絡方面研究的新動態。近年來RA及其他的自身免疫性疾病的神經內分泌免疫調節網絡研究的思路和成果是十分值得借鑒的。

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