NF—κB與學習記憶關系的研究進展

摘要：本文主要介紹了核轉錄因子（NF-κB），及其與學習記憶之間的相互關系。

關鍵詞：核轉錄因子；NF-kB；p50；p65；學習記憶

NF-κB是哺乳動物中普遍存在的一種核轉錄因子。在細胞漿中主要以 p50/p65異二聚體和p50/p50同源二聚體的形式存在，與 N F-κB的抑制性蛋白（IκB）結合而呈非活性狀態。早期研究其參與免疫、炎癥反應、突觸活性介導、腫瘤等領域，隨著研究的進展發現除在免疫、炎癥反應方面發揮作用外，NF-κB家族在學習記憶方面也有顯著作用[1-2]。

1 NF-κB分子生物學特性

NF-κB為Sen等人在1986年從B細胞核中發現的一種能與免疫蛋白特異結合的一種核轉錄因子，廣泛存在于哺乳動物的細胞中，與大部分基因的轉錄有關，NF-κB屬于Rel蛋白家旅成員，主要以異源二聚體或同源形式存在；其中最重要的兩個亞基為P50和P65。

這些蛋白分子擁有共同的Rel同源區（Rel homology domain，RHD）。即同享一個氨基末端，包含有300個氨基酸，RHD含有二聚體化域、DNA結合位及核轉位信號，p100（NF-kB2的前體）和p105（NF-kB1的前體）蛋白含有錨蛋白重復序列的羧基末端，其水解后分別生成p52和p50蛋白。兩組NF-kB/Rel蛋白可形成異源二聚體或者同源二聚體。不同的二聚體具有不同的生物學特性。p65的羧基端含有轉錄活化區域；而p50則與DNA結合有關。另外，二聚體的跨膜能力不同其對DNA的親和力也不盡相同，這也可能是NF-kB/c-Rel家族對不同靶基因呈現表達調控的又一方面[3]。

在細胞中還有另一個蛋白質家族IkB（inhibitory kappa B），其為一種抑制因子，相對分子量為60000～70000。IκB 與NF-κB/c-Rel蛋白在胞漿中結合形成三聚體，使NF-κB在靜息狀態下不能與DNA結合，只能在胞漿中表現為無活性狀態。NF-κB的激活需要抑制性κB （IκB）蛋白的修飾，被激活后轉移進入細胞核并結合在靶基因啟動子區域。在多數細胞，IκB與NF-κB的結合引起該復合物在細胞質中滯留，阻滯了它對轉錄子的調控能力；當它們被IκB激酶復合物（IKK）磷酸化后，IκB蛋白將發揮其蛋白質水解降解作用。IKK復合物由IKKα和IKKβ兩個催化亞單位和一個調節亞單位IKKγ組成[4]。通過IKK復合物的活化，NF-κB從IκB蛋白上脫離出來，轉移進入細胞核，在DNA上通過識別κB 一致序列，結合到靶基因的啟動子區域調節相應靶基因的表達[5]。其具體過程見圖1。

圖1 記憶喚起后NF-κB激活的過程。

2學習記憶

學習記憶是一種神經可塑性的過程，可以概括為基因與突觸間的交流活動[6-7]。這個概念的核心是突觸傳遞，在中樞神經系統有兩種主要的遞質占主導優勢：興奮性谷氨酸能神經元釋放的谷氨酸，抑制性氨基丁酸能神經元釋放的γ-氨基丁酸（GABA）。突觸前點活性依賴的谷氨酸釋放導致AMPA受體的活化以及突觸后神經元的去極化。去極化可以在突觸局限性的產生持續數微秒的動作電位。突觸后神經元的去極化導致鎂離子對NMDA受體的抑制性消除，然后鈣離子借助受體內流。這使電壓門控鈣離子通道（VGCCs）被激活，這是突觸鈣離子的另一個來源。膜去極化這種短期過程能夠轉化為基因表達的改變以及長期形態學改變如突觸可塑性，致使突觸發生或者傳遞效率增加。然后通過突觸的調整修飾來修飾調整內化，從而記憶被強化、保持或丟失。

包括神經元和膠質細胞在內的所有細胞類型的DNA結合亞基的剔除后，導致不同行為學測試反應能力降低。抑制谷氨酸能神經元NF-κ B（CamKIItTA/tetO 超抑制體）后也能得出同樣的結果，這說明NF-κ B在谷氨酸能神經元的功能是有助于學習記憶的。另一方面，利用γ-氨基丁酸能神經元內超抑制體的高表達來改變谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經元間的平衡可以增強空間線索學習記憶能力。在恐懼記憶和成癮記憶等關聯記憶和水迷宮等空間記憶表現突出。

3 NF-κB與學習記憶的關系

2003年Meffert等人通過p65-/-基因敲除小鼠研究首次發現了NF-kB參與學習記憶過程。在旋臂迷宮中，與正常對照組相比p65-/-小鼠表現出明顯的\"嘗試誤差\"。其次還運用了基底前腦NF-kB神經元啟動子特異性消融技術處理的小鼠模型。以三倍轉基因的β-半乳糖苷酶基因指示標記發現該模型中海馬神經元所有NF-kB亞基均被抑制[8]。這些小鼠表現出明顯的空間學習能力受損，在Morris水迷宮中需要通過停留在水中平臺上來增加學習時間。而在野生小鼠的海馬發現，Morris水迷宮的訓練學習過程明顯誘導NF-κB結合力增加[9]。確定蛋白激酶基因A的α催化亞基為新的NF-kB目標基因[10]。近期的研究顯示蛋白激酶A（PKA）信號通路是學習記憶的重要通路[6]。轉基因小鼠體內NF-κB的表達導致PKA活性的降低，使CREB磷酸化水平水平明顯降低。這些發現明確了神經元內一個新的轉錄信號級聯過程，其中NF-κB調節PKA/CREB通路在學習記憶中的起重要作用。

中樞和外周神經元的樹突分支受NF-κB調節[11]。包括接收結構（樹突）和發送結構（軸突）似乎都受NF-κB的調節[12]。郎飛結周圍聚集了很多生發動作電位的鈉離子通道和磷酸化的IKK1、IKK2以及IkB-α[13]。NF-κB磷酸化的位點可能表明了胞內NF-κB激活的主要位置。藥理學方法阻滯培養的海馬神經元IKK功能會干擾AIS內磷酸化IkB-α和IKK的定位[14]。總體看那些數據說明在學習記憶相關的神經元形態學和腦結構形成中，NF-κB發揮了重要的調節作用。也有人通過轉基因小鼠模型發現NF-κB在抑制性γ-氨基丁酸能中間神經元中的重要作用[15]。

條件性恐懼模型是一個學習記憶模型，把一個非條件性刺激（如聲音）和一個傷害性刺激（如電擊）相匹配，可以用來分析NF-κB在學習記憶中的作用。此外，以線索條件性恐懼模型分析c-Rel敲除小鼠發現沒有杏仁核依賴的長時記憶改變[16]。c-Rel-/-小鼠在開放場中表現較低的活動性。生物信息分析顯示其在記憶鞏固相關基因啟動子區域有NF-κB結合位點過表達的情況[17]。

最近Lubin 和 Sweatt用DDTC（二乙基二硫代氨基甲酯）和SN50（多肽，NF-κB阻滯劑）研究發現其能損壞記憶的再鞏固[2]。Yang 和Yu首次在嗎啡依賴大鼠模型中證實了NF-κB參與成癮性記憶的再鞏固階段。以SN50阻斷NF-κB入核與特異性DNA結合序列結合，無法啟動基因轉錄，使記憶在被喚起后無法再一次鞏固[18]。進一步拓展了NF-κB在學習記憶中的重要性。

綜上所述，學習是指我們獲得新知識或新機能的過程，而記憶是指將這種知識或技能編碼、儲存及隨后讀出的過程。記憶力減弱或喪失在臨床上很常見，例如Down's 綜合癥、Alzheimer病、Huntington病等；同樣，記憶增強或者說有些無法抹去的負性記憶也會給人帶來很多痛苦，如PTSD患者對災難創傷難以磨滅的記憶。這給人類生活帶來很多痛苦，也顯著增加了社會負擔。對于學習和記憶的研究目前已經是整個神經科學最前沿的熱點。目前認為：①核轉錄因子NF-κB（transcription factor nuclear-factor kappa B，NF-κB）參與突觸可塑性的誘導和長期記憶的最初形成和鞏固。②NF-κB 信號通路也參與長期記憶的再鞏固過程。即在記憶的不同階段，NF-κB轉錄通路的激活存在著特殊的機制。

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編輯/康潔