B型鈉尿肽臨床應用研究進展

摘要：B型鈉尿肽（BNP）是由心房和心室肌細胞分泌的一種多肽類心臟激素， BNP對于診斷心力衰竭、心力衰竭的危險分級、反映心力衰竭的嚴重程度等方面具有重要作用，并且BNP還可以作為治療藥物用于心力衰竭。隨著對其進一步的深入研究，BNP與冠心病、甲狀腺功能亢進癥、慢性腎功能衰竭也有密切的關系。目前醫學界對BNP的基礎和臨床研究越來越廣泛和深入，本文就近期有關BNP在臨床的應用作一綜述。

關鍵詞：B型鈉尿肽；臨床應用；研究進展

血漿B型鈉尿肽（ BNP） 又被稱為“腦鈉肽”，是由心房和心室肌細胞分泌的一種多肽類心臟激素，它廣泛地分布在大腦、脊髓以及心肺等組織內，其中以心臟中的含量為最高。BNP是含有特異性環狀結構的32肽，作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統在人體內天然的拮抗劑，主要參與進行血容量、血壓以及水電解質平衡方面的調節，減少血管的阻力與血漿的容量，發揮利鈉、利尿的作用。目前醫學界對BNP的基礎和臨床研究越來越廣泛和深入，現將近些年來BNP的研究進展與臨床應用綜述如下。

1 BNP與心力衰竭

1.1心力衰竭診斷 充血性心力衰竭是循環內科的常見急危重病，常可導致患者發生心源性死亡[1]。作為目前心力衰竭檢測唯一的客觀指標，BNP和氨基末端B型鈉尿肽（NT-proBNP）已在2009年美國心臟病協會（AHA）/美國心臟病學會（ACC）、美國臨床生化學院（NACB）和2008年歐洲心臟病協會（ESC）納入診斷標準和指南中。由于心功能不全時，心室負荷增大、心室壁重構、RAAS激活，BNP由于心肌擴張而快速合成，并釋放入血液中，因此，以往認為BNP可作為評價心功能的敏感指標，血漿中BNP水平測定可作為心力衰竭診斷的可靠指標。但近期一些研究顯示，并不是所有心衰的誘因或早期癥狀都會引起BNP的升高，如Kerr等[2]發現即使是伴隨顯著左心室收縮末期容量增加的中重度或重度二尖瓣反流患者，其血漿BNP水平仍可能在正常范圍內。急性呼吸困難是急性心功能衰竭的最常見癥狀，因急性呼吸困難的患者中絕大部分為老年患者，大多數老年患者同時患有心臟疾病和呼吸系統疾病，其癥狀和體征常不典型，就診時其呼吸困難究竟是何種原因所致常難以快速判斷，對臨床診斷及治療造成嚴重困難，其他的檢查常難以快速準確的進行鑒別，李芳平等報道[3]，診斷為有心源性呼吸困難者的血漿最適合 BNP 濃度的診斷分界點是285 pg/ml，這時有心源性因素組診斷的準確性達到93. 6%，敏感性為88. 8%，特異性為98. 7%。急診科主訴為呼吸困難患者的血漿 BNP≤285 pg/ml者，造成呼吸困難的因素是非心源性的；286～896 pg/ml者，造成呼吸困難的因素有可能為心源性和肺原性因素同時存在； ≥897 pg/ml者，造成呼吸困難的因素是心源性的。黃梅女等[4]研究結果表明，心源性呼吸困難患者血漿NT-proBNP 濃度高于肺源性呼吸困難患者血漿NT-proBNP濃度，提示血漿 NT-proBNP濃度可作為臨床鑒別心源性和肺源性呼吸困難的一個有效客觀指標。 1.2心力衰竭嚴重程度評價 紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級是心衰嚴重度的重要參照標準，但NYHA心功能分級評定可能受到醫患主觀意志等因素的影響[5]。近年的研究發現，BNP 在心室功能障礙時變化非常敏感[6]。王海艷[7]對老年心衰患者研究中，按NYHA心功能分級標準納入86例患者，研究其治療前后BNP變化程度得出結論，BNP是判斷心衰嚴重程度的敏感指標，心衰越嚴重BNP升高越高，BNP是評價慢性心功能不全嚴重程度、指導治療、評價預后的有力證據。王巖[8]研究表明心功能Ⅰ級患者 BNP 為（129.4 ±186.5） ng/L；心功能Ⅱ級患者 BNP 為（552.4±104.6）ng/L；心功能級Ⅲ患者BNP 為（752.4±138.7）ng/ L，心功能Ⅳ級患者BNP為（972.6±143.7）ng/L，充血性心力衰竭患者不同心功能分級組間 BNP檢測結果具有顯著性差異，BNP濃度隨著心功能分級的增高而升高，BNP與心功能分級呈正相關。充血性心力衰竭患者BNP明顯升高，能夠敏感的反應心力衰竭患者心功能的改變，可作為評價心功能的客觀指標。

1.3心力衰竭的治療 目前，BNP已被開發成治療失代償性心力衰竭的一類新藥。奈西立肽（nesiritide）是利用基因工程技術合成的與人類BNP完全相同的重組產品，已被越來越多地應用于臨床尤其是急性失代償性心力衰竭的治療[9]。奈西立肽具有強大的利尿、利鈉、擴血管作用，2000 年公布的VMAC 試驗的結果表明，奈西立肽可以短期改善癥狀和血流動力學變化[10]。有報道[11]指出奈西立肽對心衰患者的腎功能存在中性甚至有保護作用，也有報道認為對部分患者可加重或誘發腎功能不全。一項小樣本量隨機對照研究發現，奈西立肽與正性肌力藥物聯用有增加慢性腎功能衰竭的趨勢。Sackner-Bernstein等報道奈西立肽可使腎功能惡化（血肌酐升高>44.2μmol/L），提示奈西立肽可能對腎功能有損害。付士輝等[12]對80例75歲以上急性失代償性心力衰竭患者應用奈西利肽的研究中得出結論，奈西立肽降低急性失代償性心力衰竭患者肌鈣蛋白I（cTnI），增加血漿白蛋白水平，對腎小球濾過率和血壓無明顯影響，安全性良好。《新英格蘭醫學雜志》（ New England Journal of Medicine） 在 2011年7月7日發表了一項關于奈西立肽對心力衰竭療效的研究，該項研究提示奈西立肽不應被作為急性心力衰竭患者治療的常規用藥。

2 BNP與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

冠心病心肌缺血可導致心臟收縮和舒張功能障礙使心室壁張力增加，BNP釋放增多，BNP的檢測，可提高心肌缺血和預后評估的敏感性，尤其對冠心病危險分層及缺血心肌范圍有較好的預測價值。近年來國外研究報道，急性冠狀動脈綜合征患者的血漿BNP水平與冠狀動脈病變嚴重程度、血管支數、心肌梗死面積相關，檢測急性冠狀動脈綜合征患者血漿BNP水平對疾病診斷和判斷預后具有重要價值，國內亦有很多相似文獻報道。王青等[13]研究發現冠心病患者BNP 水平明顯高于健康對照組，且急性心肌梗塞（AMI）組和不穩定型心絞痛（UAP）組患者明顯高于穩定型心絞痛（SAP）組，BNP水平AMI組>UAP組>SAP組及對照組，而SAP組與對照組比較差異無統計學意義，提示，BNP水平還與冠脈的病變程度相關，BNP水平可反映冠心病患者心肌缺血、病情嚴重程度。趙瑞英等[14]對急性心肌梗塞患者BNP變化的研究顯示，AMI患者血漿BNP水平明顯高于對照組，血漿BNP水平升高與心衰嚴重程度相關，反映不同程度的心臟收縮功能障礙。血漿BNP水平還與心肌梗死的部位有關，廣泛前壁、前壁和/或前間壁心肌梗死患者血漿BNP水平高于下壁和/或后壁心肌梗死患者，這主要是由于前者梗死面積大，心肌壞死的數量多，心肌重構顯著，導致心功能受損嚴重急性心肌梗死引起的心室壁張力增高是導致BNP合成增加的重要刺激因子，BNP參與了神經體液系統的調節，不僅從壞死細胞中釋放，在心肌缺血損傷時也釋放入血，其濃度升高是AMI死亡危險的獨立預測因子。糖尿病患者由于合并神經病變隱匿性冠心病和無痛性心肌梗塞發生率逐漸升高，Cosson等[15]研究結果也提示，BNP水平對無癥狀2型糖尿病患者能評估患冠心病風險作用，此作用不依賴于心功能的評定，也不依賴于心臟結構的改變如心臟擴大，心肌壞死導致心肌厚薄不均，結構異常等。2型糖尿病患者在監測血糖濃度的同時監測其BNP水平，對其合并冠心病可做到早發現，早治療，防止更嚴重類型的發生。金小彪等[16]通過研究提示重組人腦利鈉肽（rhBNP）對急性心肌梗死并心力衰竭有確切的治療效果，rhBNP 是一種內源性代償性心臟保護因子，且可以促進血管舒張，心肌梗死時可通過外源性的rhBNP治療患者，舒張心肌梗死患者的血管組織，減低外周血管阻力，提高每搏輸出量，使得患者心肌梗死并心衰癥狀明顯減輕，總之，BNP 水平可用于冠心病的診斷，反映冠脈病變與心肌受損的嚴重程度，具有較好的臨床應用價值。

3 BNP與甲狀腺功能亢進癥

心臟是甲狀腺激素的主要靶器官，它可以使外周阻力下降，靜息心率增加，心室收縮力增加，從而使心輸出量增加。甲亢患者在高代謝狀態之下，會出現心輸出量增加、心率加快、血流加速和循環血流量增加，從而導致心臟負荷加重[17]。此外，甲亢時繼發的腎素-血管緊張素活性增加以及交感神經興奮的直接作用均可刺激BNP分泌[18]。邱越等[19]對甲狀腺功能亢進癥患者治療前后BNP改變研究，在不伴有心功能不全甲狀腺功能亢進患者中，BNP水平較對照組也明顯增高，其機制與甲狀腺激素對心肌的刺激作用有關，在抗甲亢治療后，伴隨著甲狀腺激素的下降，BNP水平也逐漸恢復正常。血漿 BNP 對甲狀腺功能亢進性心臟病患者的診斷和心功能狀態評估的價值及其與甲狀腺激素的相關性，為臨床對甲狀腺功能亢進性心臟病的早期診斷和判定病情提供理論依據。趙連爽等[20]研究結果顯示，甲狀腺功能亢進性心臟病患者血漿 BNP 水平明顯高于健康對照組和甲狀腺功能亢進組。血漿 BNP 診斷甲狀腺功能亢進性心臟病的敏感性和特異性分別為92.6%和93.80%，說明血漿 BNP 診斷甲狀腺功能亢進性心臟病的準確性較高。但與邱越報道不同，趙連爽等研究結果血漿 BNP 水平與 FT3、FT4 水平無相關性。關于 BNP 對甲狀腺功能亢進性心臟病的診斷意義和與甲狀腺激素的相關性雖有報道，但結果不一，BNP與甲狀腺激素水平相關性需進一步研究。

4 BNP與慢性腎功能衰竭（CRF）

腎小管上皮刷狀緣膜上非特異性的24.11-中性肽鏈內切酶（neutralendopeptidase，NEP）在BNP的降解中起著重要作用，因此腎臟發生病變時降解酶的缺乏或功能障礙所致的BNP降解與排泄減少也可導致循環系統中的BNP水平上升。由此可以推測，循環中BNP水平的上升可以相應證實腎小管的損傷和腎臟的病變[21]。胡嘉琪[22]等通過檢測糖尿病患者空腹血糖、24h尿微量白蛋白、血漿BNP水平，探討BNP在糖尿病腎病中的應用價值，研究顯示患有糖尿病腎病患者BNP水平明顯高于糖尿病未合并腎病患者，血漿BNP水平由于24h尿微量白蛋白水平呈正相關。腎臟和心臟兩器官有著重要的相互協調作用，其中一個器官的功能障礙通常會導致另一個器官的功能下降[23]。李冬等[24]研究證明，CRF患者確實有BNP的升高，對腎臟疾病的診斷、預后有一定價值；CRF合并心衰時其BNP的結果升高更明顯，從而提示CRF患者在原BNP基礎值的基礎上，如有BNP的上升，應注意合并心衰的可能。BNP水平檢測可作為慢性腎功能衰竭并發心血管疾病患者危險的重要指標之一。

綜上所述，BNP是一種主要由外周心室肌細胞分泌的利鈉利尿，且與水電解質平衡和維持血壓恒定密切相關的生物活性多肽，在心力衰竭發生后明顯增高，充血性心力衰竭患者血漿BNP水平升高，而 且升高程度與心衰嚴重程度（NYHA分級）相關，隨NYHA分級程度的加重而顯著增高，隨心衰患者病情改善，血漿BNP濃度降低。直接作為心衰治療藥物的重組人BNP即奈西利肽的相關研究也日益全面。隨著對其進一步的深入研究，BNP與冠心病、甲狀腺功能亢進癥、慢性腎功能衰竭也有密切的關系，BNP將在許多疾病的診療方面起到積極的作用。

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編輯/馮焱