兒童急性淋巴細胞白血病的治療進展

摘要：兒童急性淋巴細胞白血病主要治療措施是采取常規化療方案，主要包括誘導緩解治療、鞏固治療、庇護所預防及造血干細胞的移植治療，并且根據疾病的不同危險度及患兒的綜合生理狀態，給予相應不同強度化療，對該病引起的并發癥也需要密切觀察采取對癥治療的措施。

關鍵詞：兒童；急性淋巴細胞白血病；治療

兒童急性白血病以急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）為主，約占兒童急性白血病的70%～80%[1]。其發病機制多樣，病因復雜，癥狀嚴重，臨床治療復雜，預后效果差，嚴重威脅兒童的身體心理健康。人類約22，000個基因編碼中，有超過1.6%的基因突變與癌癥發病有關，其中很多與小兒腫瘤的發病有關。新一代單分子DNA測序平臺及高分辨率全基因組分析方法的應用，對深入探索白血病本質及確立新亞型提供了新的視野，也為靶向治療提供更多理論依據。隨著化療方案的改進和優化、分子靶向治療及免疫療法的發展，急性白血病患兒療效及生存質量有望進一步得到提高[2]。本研究將ALL治療方面的最新進展進行匯總，介紹兒童白血病治療的進展狀況。

1 誘導緩解治療

誘導緩解的階段主要目的是短期內使患者達到完全緩解（complete remission，CR），包括臨床征象消失、血象正常、骨髓象正常、原始細胞<5%。對于初治ALL誘導緩解是大量殺滅患者體內的白血病細胞而盡量減少損傷體內的正常細胞，使骨髓造血能恢復，骨髓幼稚細胞<5%。

兒童ALL是可以通過化療治愈的惡性腫瘤性疾病，BFM報道強誘導可以在短期內盡可能使大量白血病細胞凋亡、防止耐藥出現、提高無事生存率（event-free survival，EFS）及高危ALL的治療效果[3]。研究發現誘導緩解治療中應用VP方案使90%上小兒獲CR，加左旋門冬酰胺酶（L-ASR）后，CR率明顯提高[4]。然而，一味提高化療強度未必能真正提高治愈率，反而會增加化療的毒副作用，甚至治療相關的死亡及繼發第二腫瘤等危險[5]。上海兒童醫學中心研究發現，ALL患兒誘導緩解治療期間的相關感染率達54.7%，而重癥感染和死亡率分別達9.1%和3.7%[6]。兒童ALL治療中用使用多種藥物聯合化療，增加了藥物毒性帶來的風險，但為了提高長期EFS率，這種化療方案還可能長期在臨床中使用。

2 鞏固治療

強化治療用來消除抗藥的殘留白血病細胞，降低復發風險。目前強化治療方案中，最主要的治療藥物是小劑量甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤，或使用與最初治療相同的制劑進行再誘導治療。但6-巰基嘌呤引起粒細胞缺乏、繼而導致治療方案推遲甚至復發[7，8]。所以當患兒硫代嘌呤甲基轉移酶缺乏或有多態性時，應減少6-巰基嘌呤用量，以降低急性毒性作用和二次腫瘤風險[9]。

3 造血干細胞移植

造血干細胞移植是可以根治白血病的方法，其主要通過重建造血和免疫功能及產生移植物抗白血病的作用，以達到徹底清除白血病細胞的目的；隨著移植技術的發展、HIA配型方法的改進，在有合適供者的情況下可優選考慮進行異基因造血干細胞移植也許可獲得長期無病生存[10]。

4 靶向治療

4.1BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑 既往Ph陽性的ALL患者預后極差，尤其是白細胞計數較高或誘導治療早期反應較差的大齡兒童[11]。隨著靶向治療的應用，針對 BCR-ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶抑制劑已被納入Ph陽性的ALL的治療方案。

4.2 FLT3受體酪氨酸激酶抑制劑 由于FLT3突變的白血病細胞有很高的化療抵抗性，所以FLT3被認為是一個很好的潛在治療靶點。來他替尼是FLT3抑制劑中的典型代表藥物。體外研究表明，來他替尼能誘發FLT3基因高表達的兒童ALL細胞株凋亡，還與多種化療藥物具有協同作用[12]。Fischer等[13]研究證實，米哚妥啉對FLT3的選擇性更強，能夠更加有效抑制FLT3磷酸化并且是更加高效的細胞增殖抑制劑。

4.3 DNA甲基化抑制劑 啟動子CpG島的DNA甲基化促進其與組蛋白的進一步結合和染色質的濃縮，并抑制轉錄因子與啟動子的結合。地西他濱應用于兒童 ALL的相關研究顯示，復發ALL兒童經治療可獲得緩解[14]。

5 并發癥防治及支持治療

5.1感染預防及治療 強烈化療帶來的風險主要有骨髓抑制、免疫抑制造成的嚴重感染，使一些患兒不能度過早期強烈化療治療，因此預防感染十分重要，既要增強患者防御能力，也要減少來自周圍環境的感染，促進造血功能恢復。當患兒接受強化療，出現骨髓抑制、全血減少時，輸血是必要的支持治療。

5.2疼痛控制 疼痛控制包括癌痛治療和對有創檢查治療的無痛干預。WHO在1982年開始實施著名的/階梯式疼痛治療，90%以上的癌癥疼痛完全可被控制[9]。白血病治療需要漫長的治療時間，患兒要承受無數次靜脈、骨髓及脊髓腔穿刺等，減輕有創檢查的疼痛對患兒身心健康有重要意義。無痛干預在發達國家已普遍開展，主要是使用局麻藥涂劑進行皮膚麻醉。在行骨髓穿刺、活檢及脊髓腔穿刺等疼痛和恐懼較劇烈的有創操作時，宜予患兒在麻醉條件下進行。

5.3中樞神經系統白血病（central nervous system leukemia，CNSL）及其他髓外白血病的治療及預防 傳統的CNSL治療方法為鞘內注射、化療、頭顱放療及大劑量甲氨蝶呤等。放射治療有許多伴隨問題，如第二腫瘤、生長發育障礙、內分泌異常等，放療劑量越大、年齡越小其發生率越高[15]。因此，頭顱放療的適應證越來越嚴格，劑量也有所減低，頭顱放療已不用于標危患兒。但對于那些有導致中樞復發相關高危因素的ALL患兒，多數的臨床方案仍將頭顱放療作為標準治療手段[16]。常用的化療藥物不易透過血腦屏障，容易造成白血病的局部復發，因此預防性治療十分重要，應從化療之初就開始并貫穿整個維持治療[2]。目前三聯鞘內注射聯合全身化療是預防CNSL白血病的主要方法。對于有極高危CNSL復發危險的患者，在有效的鞘內和系統化療的同時，予以小劑量放療就能達到很好治療效果[9]。

5.4其他并發癥的處理 另外，化療可引起嚴重不可逆后遺癥，如大劑量甲氨蝶呤可引起腦白質病，烷化劑可引起不育癥，蒽環類藥物可引起心肌損害等。因此在不影響療效同時，更強調分型用藥，并根據患兒的生命狀態進行綜合對癥支持治療。

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編輯/馮焱