小劑量利妥昔單抗治療成人溫抗體型自身免疫性溶血性貧血

摘要：目的 探討延長給藥周期小劑量利妥昔單抗治療成人溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的臨床療效。方法 收集我科2012年7月～2014年7月4年間初診溫抗體型AIHA患者78例，根據治療不同，將患者分為小劑量利妥昔組（n=34）及常規治療組（n=44）。并比較兩組緩解率及血細胞計數變化趨勢。結果 治療后6月及12月，小劑量利妥昔組血紅蛋白均明顯高于常規治療組（91.33±11.72 vs 69.00±17.58，P=0.021； 90.33±16.77 vs 71.67±12.90，P=0.029）。治療后12月，小劑量利妥昔組完全緩解率為76.47%（27/34），常規治療組為38.63%（17/44），小劑量利妥昔組明顯高于常規治療組。結論 100mg利妥昔d7，21給藥方案可有效提高AIHA緩解率，臨床值得推廣。

關鍵詞：AIHA；小劑量；利妥昔；緩解率

既往關于利妥昔單抗用于自身免疫性溶血性貧血（AIHA）的少量個案及臨床報道中利妥昔治療劑量均參照腫瘤治療方案（375 mg/m2），且缺乏遠期觀察及機制探討[1]。而目前使用的以糖皮質激素治療為主的一線治療方案，其顯效率僅2/3，剩下的1/3復發或療效不佳者則要接受包括脾切除、細胞毒性藥物在內的二線治療方案，且短期顯效率亦僅為60%及40%[2]。Wilma等[3]報道小劑量利妥昔單抗100mg/w×4w可有效治療AIHA，在此基礎上，作者進一步減少劑量，改為100mg/15d×2次亦取得較好療效，特報道如下：

1資料與方法

1.1一般資料 收集我科2012年7月～2014年7月初診溫抗體型AIHA患者78例，AIHA的診斷及分型參照《臨床診療指南-血液病學分冊》。根據治療不同，將患者分為小劑量利妥昔組（n=34）及常規治療組（n=44）。兩組患者基線資料均無明顯統計學差異，具有可比性。

1.2治療方法 利妥昔單抗100mg靜脈滴注，d7，d21；強的松1mg/kg·d頓服，并逐漸減量。利妥昔輸注前肌注鹽酸異丙嗪25mg預防過敏。常規治療組治療參照《臨床診療指南-血液病學分冊》。

1.3觀察指標 分別于治療前、治療后1、6、12月監測血常規。治療后12月評估患者完全緩解率，緩解率評定標準參照既往文獻[3]。

1.4統計學方法 計量資料采用重復測量的方差分析進行評估。緩解率的比較采用Chi-Square檢驗。P<0.05視作具有統計學差異。統計學軟件為SPSS19.0。

2結果

2.1血紅蛋白比較 治療前，治療后1月，兩組血紅蛋白計數無明顯統計學差異（76.00±24.26 vs 74.67±24.21，P=0.931；106.33±6.66 vs 104.00±15.52，P=0.185），治療后6月及12月，小劑量利妥昔組血紅蛋白均明顯高于常規治療組（91.33±11.72 vs 69.00±17.58，P=0.021；90.33±16.77 vs 71.67±12.90，P=0.029）。

2.2緩解率比較 治療后12月，小劑量利妥昔組完全緩解率為76.47%（27/34），常規治療組為38.63%（17/44），小劑量利妥昔組明顯高于常規治療組。

3討論

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是一種獲得性自身免疫性疾病，其特征為抗自身紅細胞的抗體的生成并由此引發的紅細胞壽命縮短、破壞增多[4]。現有一線治療方案主要以糖皮質激素為主，但僅有1/3的患者在停用糖皮質激素后可獲得長期的緩解，而50%以上的患者則需要長期服用維持劑量[5]。即使是長時間的\"小劑量糖皮質激素治療\"亦有可能產生潛在有害副作用。二線治療藥物中的細胞毒性及免疫抑制藥物（硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢霉素A）有效率為40～60%，但此類藥物副作用較大。

本研究目的在于尋求一種更為安全、有效、持續時間長的成人溫抗體型AIHA治療方案并最小化副作用。盡管研究中所用治療方案包含糖皮質激素及利妥昔單抗。然而，這兩種藥物的使用劑量均較其常用劑量小。此外，低劑量利妥昔的使用將減少諸如病毒感染、侵襲性多病灶腦病等嚴重并發癥的幾率[5]。利妥昔單抗起初用于治療惡性淋巴細胞來源的腫瘤，隨后，研究發現利妥昔對于AIHA患者亦有療效，可作為脾臟切除術、強力免疫抑制治療的替選治療方案。而本研究結果證實降低小劑量延長周期利妥昔給藥方案同樣可有效提高AIHA的緩解率，通過治療后6、12月的血細胞計數及治療后12月的緩解率比較而言，小劑量利妥昔延長周期給藥方案亦明顯優于常規治療方案。

總之，100mg利妥昔d7，21給藥方案可有效提高AIHA緩解率，臨床值得推廣。

參考文獻：

[1]Gehrs BC， Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia[J].Am J Hematol，2002，69（4）：258-71.

[2]Crowther M， Chan YL， Garbett IK，et al. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood.2011，118（15）：4036-4040.

[3]Barcellini W，Zaja F，et al.Low-dose rituximab in adult patients with idiopathic autoimmune hemolytic anemia： clinical efficacy and biologic studies[J].Blood，2012，119（16）：3691-3697.

[4]Freim WSG， Folvik MR， Torp SH. Progressive multifocal leukoencephalopathy in a lymphoma patient with complete remission after treatment with cytostatics and rituximab： case report and review of the literature[J].Clin Neuropathol，2007，26（2）：68-73.

[5]Gea-Banacloche JC. Rituximab-associated infections[J].Semin Hematol，2010，47（2）：187-198.

編輯/孫杰