來曲唑聯合人絕經期促性腺激素對治療克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者療效觀察

摘要：目的 探討來曲唑（letrozole，LE）聯合人絕經期促性腺激素（HMG）治療克羅米芬（clomiphene citrate，CC）抵抗的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的療效。方法 把使用CC治療6個周期仍無效的PCOS患者56例隨機分為兩組：對照組23例，實驗組33例。對照組從自然月經周期、黃體撤退性出血或者人工周期月經第2～4d給予LE 5mg/d口服，共5d；實驗組同樣時間給予LE 5mg/d×5d后給予HMG 75IU/支×2d。所有患者當超聲監測到卵巢內至少一個≥18mm卵泡且超過3個卵泡直徑≥16mm時，或者至少一個≥18mm卵泡且有較多直徑10～12mm的卵泡時，注射曲普瑞林（達必佳）0.1mg。陰道B超監測卵泡發育和子宮內膜厚度。統計指標：PCOS患者年齡、體重指數、不孕年限；計算兩組：成熟卵泡數及子宮內膜厚度、周期排卵率及妊娠率、流產率、多胎妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率。結果 兩組患者注射曲普瑞林日子宮內膜厚度無統計學意義（P>0.05）；LE聯合HMG和單用LE促排卵能獲得相似的妊娠率和流產率，但LE聯合HMG促排卵更有利于優勢卵泡的成熟，并可以降低多胎妊娠和OHSS的風險。

關鍵詞：多囊卵巢綜合征；來曲唑；尿促性腺激素；促排卵；克羅米芬抵抗

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者的促排卵治療最常用的藥物是CC，對CC抵抗的患者往往選擇促性腺素（如HMG、FSH）誘發排卵。這不僅增加了復雜的監護措施，又帶來了卵巢過度刺激和多胎妊娠的風險[1]。本文比較了在CC抵抗的PCOS患者，LE及LE聯合人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）兩種方案的促排卵效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年10月～2011年7月在本院產科使用CC治療6個周期仍無效的PCOS患者56例，進行促排卵并指導同房治療，年齡21～36歲，平均年齡（25.71±3.011）歲，納入標準：①PCOS診斷符合Rotterdam（2003）標準：稀發排卵和（或）無排卵；高雄激素的臨床表現和（或）高雄激素血癥；卵巢多囊性改變，超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10ml；上述3項中符合2項并排除其他高雄激素病因（如先天性腎上腺皮質增生，庫欣綜合征，分泌雄激素的腫瘤等）[2]。②CC抵抗：既往用CC 150～200mg/d×5d，達到3周期，仍無排卵者[1]；③子宮輸卵管造影排除生殖系統畸形、輸卵管不通；④男方精液常規正常范圍以內。

將患者隨機分為兩組：對照組（LE組）23例，實驗組（LE+HMG）33例。兩組患者年齡、不孕時間、體重指數（BMI）、睪酮（To）、卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）的比值比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2方法 實驗組：于自然月經、口服黃體酮撤退性出血或者人工周期月經第2～4d應用LE5mg/d×5d后注射HMG 75IU/支×2d。對照組：同上時間給予LE 5mg/d口服，共5d。

當卵巢內至少一個≥18mm卵泡且超過3個卵泡直徑≥16mm時，或者至少一個≥18mm卵泡且有較多直徑10～12mm的卵泡時，注射曲普瑞林（瑞士輝凌制藥有限公司）0.1mg。囑患者注射曲普瑞林日的第2、3d同房，注射曲普瑞林后48h后行B超檢查證實是否排卵，并口服黃體酮膠囊200mg×14d。

1.3卵泡監測 月經后第9～11d開始B超監測卵泡發育情況。比較成熟卵泡數（卵泡平均直徑≥18mm）、子宮內膜厚度。15d后血HCG陽性提示妊娠，35d后復診B超檢查證實有無心跳。

1.4評價指標 所有患者統計指標：年齡、BMI、不孕年限、To、卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH）的比值；計算兩組：成熟卵泡數及子宮內膜厚度、周期排卵率及妊娠率、流產率、多胎妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率。

1.5統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件，周期排卵率及妊娠率、流產率、多胎妊娠率、OHSS發生率采用χ2檢驗，優勢卵泡數及子宮內膜厚度采用獨立樣本t檢驗（P值為0.05）來統計。

2 結果

2.1促排卵效果比較 實驗組共促排卵治療86周期，成熟卵泡121個，75周期有排卵，對照組促排卵治療80周期，有成熟卵泡102個，56周期有排卵，實驗組優勢卵泡個數較對照組明顯增多，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），見表2。兩組子宮內膜厚度，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2兩組患者妊娠結局比較 實驗組86個促排周期均有成熟卵泡，無多胎妊娠及OHSS發生；對照組5例出現多胎妊娠，行胚胎減滅術，5例輕度OHSS，無特殊治療痊愈；4例胚胎停育。周期妊娠率實驗組25.0%，對照組21.3%，兩組妊娠率比較無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

多囊卵巢綜合征臨床表現多樣，主要特點是卵巢多囊樣改變、臨床和（或）生化高雄激素血癥和月經稀發的慢性或持續無排卵[3]。CC是PCOS患者的首選促排卵藥物，據統計，通過CC治療，80%的患者出現排卵，僅僅40%左右婦女出現懷孕，并且有20%～25%的育齡婦女會產生對CC抵抗反應，并且CC還有較高的流產率及多胎妊娠率，還可以導致卵巢早衰。本研究選擇56例CC治療6個周期無效的PCOS患者進行藥物促排卵，同時比較不同促排卵方法的療效。

來曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，它能競爭性地結合于芳香化酶上，減少雄激素向雌激素地轉化，從而減少雌激素的生物合成，它可將雌二醇降至一個較低的水平但不影響其他激素的產生，增加內源性促性腺激素的分泌，促進卵泡發育，與CC不同，來曲唑對周圍雌激素敏感組織并無不良反應[4]。由于單純來曲唑能顯著增加多胎妊娠率和卵巢過度刺激綜合征的發生幾率，LE聯合HMG單卵泡成熟率和排卵率高，況且并不增加胎兒畸形的風險，LE聯合HMG方案有望在促排卵治療中對克羅米芬不敏感患者作為另一種選擇。本研究兩組的臨床妊娠率相似，但對照組OHSS，流產率及多胎妊娠發生率均高于實驗組。

本研究通過對LE及LE+HMG方案治療PCOS的對比觀察，顯示LE+HMG方案對子宮內膜環境影響較小，有利于胚胎著床，可促進單卵泡生長，增加優勢卵泡數及周期排卵率，本研究中有33例對CC抵抗者采用LE聯合HMG治療，促排卵效果理想，LE+HMG的聯合應用可以減少HMG的用量，降低就診費用。但此方案對生殖系統的影響，對卵子質量，胚胎發育，妊娠結局的影響有待大樣本、多中心更加深入的實驗研究。

短效達必佳為促性腺激素釋放激素激動劑，可有效防止卵泡過早黃素化，增加子宮內膜容受性，改善子宮內膜環境，提高妊娠率，目前已作為常規輔助超排卵用藥。有學者報道其誘發排卵后，LH對黃體支持和GnRH對卵巢促黃體作用，最后導致黃體功能不全，不利于妊娠[5]，本實驗中兩組患者均常規在排卵后給予黃體酮膠囊200mg/d，應用14d，兩組的臨床妊娠率及早期自然流產率相近，效果較好。

綜上所述，LE+HMG促排卵方案針對CC抵抗的PCOS患者具有良好的成熟卵泡率和妊娠率，且副作用少，費用低。

參考文獻：

[1]邵敬於，主編.人類誘發排卵[M].復旦大學出版社，2006.

[2]Boyle J，Teede HJ.Polycystic ovary syndrome-An update[J].Aust Fam Physician，2012，41（10）：752-756.

[3]陳子江，主編.人類生殖與輔助生殖[M].北京：科學出版社，2005.

[4]Masomeh H，Meisam D.nazila Kiarang1combined letrozole and clomiphene versus letrozole and clomiphene alone in infertile patients with polycystic ovary syndrome[J].Drug Design，Development and Therapy，2014，8：1427-1431.

[5]江成龍，鄭蓉，黃曉卉，等.來曲唑/FSH促排卵中GnRHa與hCG誘發卵泡成熟效果的比較[J].生殖與避孕，2011，31（1）：62-66.編輯/哈濤