BiPAP干預急性腦梗死合并OSAHS患者血漿中NO、氧自由基表達的變化及意義

BiPAP干預急性腦梗死合并OSAHS患者血漿中NO、氧自由基表達的變化及意義

宋學萍1于士龍2祝淑貞項薇孫盛同1潘速躍

(南方醫科大學附屬南方醫院，廣東廣州510515)

摘要〔〕目的探討經BiPAP臨床干預后急性腦梗死合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者血漿中一氧化氮(NO)、氧自由基表達水平的變化及臨床意義。方法前瞻性的收集神經內科自2012年10月至2014年10月收治住院病人214例，將所有患者分為對照組(CR組，頭暈、頭痛患者50例)、急性腦梗死未合并OSAHS組(CI組，50例)、急性腦梗死合并OSAHS未行BiPAP 臨床干預組(CO組，58例)、急性腦梗死合并OSAHS并行BiPAP 臨床干預組(CB組，56例)。CO、CB組患者按入院時OSAHS發病程度再分為三個亞組：輕度組、中度組、中度組。所有患者于入院后第1、3、5、7天測評美國國立衛生院神經功能缺血量表評分(NIHSS)，并采靜脈血檢測血清NO、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。對比各組間NIHSS評分及NO、SOD、MDA含量的差異，并評價其與預后的關系。結果CI、CO、CB組血清中NO含量入院后第1~3天進行性下降、并于第5天開始回升。第7天，CB組NO含量高于CO組，低于CI組。CI、CO、CB組患者入院后第1~3天血清中MDA含量進行性升高，于第5天開始下降。第5~7天，CB組MDA含量低于CO組，高于CI組。各組血清中SOD含量變化無明顯規律。相同時間點同組中，重度組神經功能缺損程度明顯重于輕、中度組。結論(1)急性腦梗死患者合并OSAHS的程度越高，血清NO、氧自由基含量變化越大，神經功能損傷程度越重，(2)BiPAP臨床干預治療可以改善急性腦梗死合并OSAHS患者血漿中NO、氧自由基含量的變化水平，但仍不及未合并OSAHS患者，(3)BiPAP臨床干預治療不能促進合并OSAHS急性腦梗死患者急性期神經功能的恢復。

關鍵詞〔〕急性腦梗死；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征; 氧自由基

中圖分類號〔〕R743.33〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：潘速躍(1965-)，男，博士生導師，主任醫師，主要從事腦血管病研究。

1廣州市白云區人民醫院2吉林省腫瘤醫院

第一作者：宋學萍(1978-)，女，副主任醫師，主要從事腦血管病研究。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是腦卒中的獨立危險因素〔1〕，增加腦梗死患者繼發腦出血的風險〔2〕，合并OSAHS的腦梗死患者預后差、病殘率高〔3〕，OSAHS對腦血管病的影響越來越受到人們的關注,盡早行氣道正壓通氣將有助于降低患者的死亡率及改善預后〔4〕。 但很多OSAHS患者不能耐受持續正壓通氣(CPAP)治療,藥物治療OSAHS的效果并不理想〔5〕。前期研究表明雙向呼吸通道正壓通氣(BiPAP)輔助呼吸可以改善合并有OSAHS的急性腦梗死的預后、降低死亡率，但其具體的作用機制并不明確。本研究旨在探討應用BiPAP干預合并OSAHS急性腦梗死患者血漿中一氧化氮(NO)、氧自由基表達的變化及其與預后的相關性。

1資料與方法

1.1研究對象收集廣州市白云區人民醫院、廣州市白云區第一人民醫院2012年10月至2014年10月收治的住院病人214例，其中男126例，平均年齡(63±4.83)歲；女88例，平均年齡(65±6.26歲)。納入標準：除對照組外所有病例符合中華醫學會第4屆全國腦血管病會議制定的缺血性腦血管病診斷標準；經腦CT或磁共振成像(MRI)檢查證實為缺血性腦卒中；所選病例為新發缺血性腦卒中患者或曾有卒中病史并未遺留后遺癥；發病后24 h內入院；經睡眠多導圖診斷為OSAHS。排除標準：入院后行溶栓治療；嚴重心、肺、肝、腎等疾病; 合并急性心肌梗死和(或)重癥肺炎、血壓≥200/110 mmHg、昏迷、氣管插管；入院后7 d內死亡或轉院者。 按隨機數字法將所有患者分為急性腦梗死合并OSAHS并行BiPAP 臨床干預組(CB組，56例)、急性腦梗死合并OSAHS未行BiPAP 臨床干預組(CO組，58例)、急性腦梗死未合并OSAHS組(CI組，50例)、對照組(CR組，50例)，其中CB與CO組按隨機數字法分組；CB、CO組患者根據入院時OSAHS發病程度再分為三個亞組：輕度組〔睡眠呼吸紊亂指數(AHI)：540)。

評分，參與NIHSS評分者必須經過嚴格培訓，并考試達優秀。

1.2儀器與設置應用雙水平氣道正壓無創通氣儀器(BiPAP,RESPIRONICS INC，型號：Harmony international)對入選CB組病例進行輔助呼吸干預治療，在患者入睡后將通氣機經鼻(面)罩與患者連接,無需建立人工氣道，每晚最低持續干預6 h以上。選擇S/T模式下設置參數，頻率在14～18次/min，吸氣壓力由6~8 cmH2O開始漸增加至10~15 cmH2O,呼氣壓力4~6 cmH2O，氧濃度為40%左右，保持潮氣量在8~10 ml/kg。

1.3檢測項目除CR組外，所有患者于發病第1、3、5、7天行美國國立衛生院神經功能缺血量表(NIHSS)。CR組為以頭暈、頭痛為主訴，入院后確診為偏頭痛、焦慮抑郁、良性位置性眩暈、后循環缺血、頸椎病等，行頭顱CT或MR檢查證實未合并腦梗死患者；CB、CO、CI組患者均接受急性腦梗死常規治療，CB組同時給予BiPAP輔助干預治療。四組病人均在入院當日和入院后第3、5、7天清晨7∶00，空腹、平臥、安靜狀態下采肘靜脈血5 ml，用EDTA抗凝，即刻分離，-20℃冰凍保存，同批檢測NO、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量。NO的檢測采用硝酸還原酶法，SOD的檢測采用黃嘌呤氧化酶法，MDA的檢測采用硫代巴比妥酸縮合法，試劑購于武漢博士德公司，嚴格按說明說操作。

2結果

2.1四組基本情況比較CR組除年齡、紅細胞、血小板外其他一般情況均與其他三組有差異。CI、CO、CB組的腦卒中家族史、飲酒、2型糖尿病、同型半胱氨酸、纖維蛋白原濃度以及服用藥物情況無差異。CO、CB組的性別、吸煙史、體重指數(BMI)、高血壓、心律失常、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血脂情況與CI組有差異。見表1。

指標CR組(n=50)CI組(n=50)CO組(n=58)CB組(n=56)年齡(歲)62.04±3.5665.95±4.1663.23±5.2362±6.64性別(男)18(36)29(58)1)44(76)1)2)42(75)1)2)家庭史7(14)31(62)1)33(57)1)32(58)1)吸煙13(26)21(42)1)36(62)1)2)35(63)1)2)喝酒7(14)16(32)1)18(31)1)17(30)1)BMI(kg/m2)26.44±3.8730.16±4.031)35.87±3.781)2)36.49±4.261)2)T2DM6(12)10(20)1)13(22)1)12(21)1)SBP(mmHg)134±9151±101)166±121)2)164±111)2)DBP(mmHg)78±691±111)104±131)2)107±121)2)心律失常4(8)10(20)1)21(36)1)2)22(39)1)2)RBC(×1012/L)3.8±0.93.9±1.14.3±0.84.4±1.0PLT(×109/L)276±49283±54279±48280±51FIB(g/L)3.04±0.924.10±0.831)4.21±0.791)4.29±0.861)hs-CRP(mg/dl)2.47±0.9811.94±2.171)2)12.43±3.441)2)13.66±3.581)2)TC(mg/dl)3.91±0.885.14±0.961)6.39±0.831)2)6.41±0.951)2)TG(mg/dl)1.11±0.421.72±0.451)2.36±0.371)2)2.39±0.391)2)HDL-C(mg/dl)1.42±0.321.26±0.461)1.21±0.511)2)1.23±0.471)2)LDL-C(mg/dl)2.86±0.943.94±0.821)5.47±0.631)2)5.39±0.771)2)HCY(μmol/L)8.64±1.9718.97±3.671)19.42±3.831)20.11±3.921)降血糖藥4(8)9(18)1)11(19)1)10(18)1)抗高血壓藥物7(14)20(40)1)25(43)1)24(43)1)他汀類2(4)4(8)1)5(9)1)5(9)1)抗血小板聚集藥物3(6)6(12)1)7(12)1)7(13)1)

與CR組比較：1)P<0.05；與CI組比較：2)P<0.05

2.2NO值比較CR組血清中NO含量入院后無變化，并高于其他三組。CI、CO、CB組血清中NO含量入院后進行性下降，第5天開始回升。CO、CB組第1、3天低于CI組，第5天無明顯差異，第7天CO組血清中NO含量低于CI、CB組，而CB組低于CI組。CO、CB組，同組相同時間點輕、中、重亞組間比較，血清中NO含量逐級降低。見表2，圖1。

2.3MDA比較CR組入院后各實驗時間點血清中MDA濃度無明顯變化，并低于其他三組。CI、CO、CB三組患者入院后第1~3天血清中MDA含量進行性升高，于第5天開始下降。CO、CB組入院后第1~7天血清中MDA含量均高于CI組。CB組于第5天開始低于CO組。CO、CB組，同組相同時間點輕、中、重亞組間比較，血清中MDA含量逐級升高。見表2，圖1。

2.4SOD比較CR、CB組血清中SOD濃度各實驗時間點無明顯變化。CI組入院后血清中SOD含量除第5天增高外，其余各時間點無明顯差異。CO組入院后血清中SOD含量除第3天增高外，其余各時間點無明顯差異。CO、CB組，各亞組間SOD含量無明顯差異。見表2，圖1。

2.5臨床神經功能缺損程度評分比較CI組無神經功能缺損。CI、CO、CB三組間比較，各實驗時間點神經功能缺損程度無差異。CO、CB組，同組相同時間點輕、中、重亞組間比較，重度組神經功能缺損程度重于輕、中度組。見表2，圖1。

組別nNIHSSNO(μmol/L)MDA(nmol/L)SOD(NU/mol)1dayCO輕度組259.20±3.0170.73±5.578.34±0.3793.59±18.89CO中度組189.00±6.5665.59±4.431)8.72±0.491)93.91±14.35CO重度組1512.87±6.571)2)60.73±3.681)2)9.25±0.411)2)94.85±12.46CB輕度組248.92±2.7269.83±6.058.30±0.3795.67±11.86CB中度組189.56±6.7165.04±5.913)8.66±0.453)94.40±17.86CB重度組1414.21±6.613)4)59.61±3.383)4)9.26±0.413)4)97.24±10.963dayCO輕度組259.64±3.7253.39±5.358.75±0.38101.08±12.13CO中度組189.67±7.4351.60±3.969.10±0.41101.18±9.64CO重度組1514.13±7.581)2)45.35±3.301)2)9.59±0.271)2)102.37±10.37CB輕度組249.25±3.2351.64±4.508.76±0.3893.85±15.70CB中度組1810.39±7.6850.61±2.579.07±0.393)96.28±14.05CB重度組1415.21±7.493)4)47.3±3.963)4)9.5±0.263)4)93.72±14.155dayCO輕度組259.00±3.2058.67±4.758.30±0.3696.46±17.17CO中度組188.94±6.5256.37±3.958.73±0.3793.89±13.86CO重度組1512.27±6.011)2)51.78±3.391)2)9.12±0.561)2)98.75±13.90CB輕度組248.71±2.9158.63±5.638.07±0.4094.91±7.52CB中度組189.50±6.6858.46±3.688.64±0.493)94.42±14.86CB重度組1413.86±6.883)4)53.06±5.173)4)9.14±0.573)4)99.84±7.267dayCO輕度組258.24±2.8277.23±4.845.99±0.5288.91±14.15CO中度組187.83±5.4873.81±4.951)6.53±0.811)93.26±9.72CO重度組1511.47±5.731)2)69.81±4.771)2)7.18±0.451)2)92.74±11.56CB輕度組248.00±2.6080.32±4.265.19±0.4097.98±9.07CB中度組188.33±5.6277.58±3.775.50±0.6299.36±10.35CB重度組1412.57±5.853)4)72.82±5.103)4)6.41±0.563)4)97.73±9.07

與CO輕度組比較：1)P<0.05;與CO中度組比較：2)P<0.05;與CB輕度組比較：3)P<0.05;與CB中度組比較：4)P<0.05

與CR組比較：1)P<0.05；2)與CI組比較：2)P<0.05；與CO組比較：3)P<0.05 圖1　各組NO、MDA、SOD、NIHSS評分比較

3討論

國外有流行病學報道OSAHS患病率在一般人群中為2%~15%〔6〕，OSAHS可以誘發急性心腦血管疾病，而腦血管疾病后OSAHS的發病率可高達70%〔7〕。OSAHS主要累及中老年，并且越來越趨向年輕化，兒童、青年人患者不斷增多。患有相同程度OSAHS，其對男性的心腦血管功能影響重于女性〔8〕。OSAHS患者普遍存在工作效率低下、抑郁等情況，嚴重影響生活質量〔9〕，是一種潛在性可致死性疾病。OSAHS可以增加頸動脈內中膜的厚度〔10〕,導致血管內皮功能紊亂，增加清晨血管炎性因子的表達并導致內膜脂質板塊形成，從而增加血管性疾病的發病風險〔11〕。影像學研究證實OSAHS患者腦血流動力學、腦代謝和形態學存在改變這些改變可以導致行為和認知功的受損〔12〕。CPAP對OSAHS治療的臨床效果肯定，可以降低OSAHS患者的收縮壓和舒張壓〔13〕，但有報道即使給予1個月的CPAP治療仍不能降低血管損傷標記物的表達水平〔11〕。人工CPAP壓力滴定過程繁雜，臨床實施較困難，前期研究證實BiPAP改善呼吸功能療效確切，并且比人工CPAP壓力滴定操作簡單、安全，并可間歇使用，容易脫機。在臨床工作中發現，給予BiPAP輔助呼吸臨床干預治療急性腦梗死患者可以改善其預后，但對于合并重度OSAHS的腦梗死患者神經功能恢復程度仍不如沒有合并OSAHS患者。

NO除了能擴張血管，增加血液纖溶性，降低纖維蛋白原的含量外，還能抑制血小板聚集和抑制多形核白細胞的黏附。MDA為過氧化物脂質的降解產物，其水平高低間接反映集體細胞受自由基供給的嚴重程度。SOD是生物體內存在內源性自由基清除系統中的重要成分，是機體內重要的抗氧化劑。在實驗中發現合并OSAHS的急性腦梗死患者血清中NO、MDA濃度變化的更加明顯，雖然BIPAP輔助呼吸干預可以改善NO、MDA的濃度變化水平，但仍達不到未合并OSAHS的急性腦梗死患者的變化水平。在本實驗中，并沒有發現血清中SOD含量在腦梗死前后發生明顯的改變，即使在合并重度OSAHS的急性腦梗死患者血清中,其SOD含量變化也不明顯。但有人在腦損傷中發現腦組織線粒體中的SOD、MDA明顯變化〔14〕，MDA 與SOD參與了腦挫裂傷后的氧化應激反應，參與了腦挫裂傷后的二次損傷〔15〕，但這些實驗均為直接取材動物腦組織進行SOD的檢測而得出的結論。本實驗為臨床研究，由于取材的限制未能對SOD含量檢測進行深入研究。通過NIHSS評分證明，急性腦梗死患者合并OSAHS的程度越高神經功能損傷程度越重，應用BiPAP輔助呼吸干預并不能改變急性期神經功能缺損恢復程度。

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〔2014-11-19修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)