阿爾茨海默病治療靶點研究新進展

張守字 張 力 李欽云 馬 麗 武海燕

(北京老年醫(yī)院精神心理科，北京 100095)

阿爾茨海默病(AD)發(fā)病和遺傳及環(huán)境因素有關(guān)，其大腦海馬和新皮層乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平顯著減少，近年來不斷發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病和很多綜合因素如β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、磷酸化tau蛋白、腦內(nèi)重金屬及谷氨酸毒性作用等有關(guān)，其作為新的治療靶點為開發(fā)新的治療藥物提供了新思路。

1 腦內(nèi)重金屬內(nèi)環(huán)境

重金屬鋁(Al)在AD發(fā)病過程中起到一定的作用，動物實驗發(fā)現(xiàn)Al鹽對學習和記憶有影響，可導致神經(jīng)生化改變，流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中Al含量有關(guān)。也有人認為雖然Al被公認為一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但還不能作為AD的患病危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)Cu、Pb、Hg等重金屬和AD的發(fā)病密切相關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在AD患者的血清及腦脊液(CSF)中Cu、Zn、Pb、Al含量升高，這些金屬加速在老年斑中的聚集，并和其結(jié)合導致神經(jīng)突觸功能失調(diào)及加速淀粉前體蛋白的形成，重金屬還能夠加重腦內(nèi)氧自由基氧化應激作用〔1〕。

在AD發(fā)病的幾個關(guān)鍵物質(zhì)如Aβ及β淀粉樣前體蛋白(APP)都能調(diào)節(jié)腦內(nèi)銅和鋅的代謝，所以APP及Aβ代謝變化可以改變AD腦內(nèi)金屬內(nèi)環(huán)境，相應的會增加神經(jīng)元氧化應激反應〔2〕。神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)主要是由AD發(fā)病過程中的微管相關(guān)蛋白Tau蛋白形成的，有很多證據(jù)證實有一些金屬物質(zhì)如Zn是在NFT中高度聚集，推斷其可能參與了AD的發(fā)病過程〔2〕。水銀不僅能夠影響神經(jīng)組織的Aβ沉積，也能影響Tau蛋白的超磷酸化，使得神經(jīng)纖維纏結(jié)在一起形成NFT〔3〕。

金屬對維持神經(jīng)組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定至關(guān)重要，鈣能保證細胞膜膜電位的穩(wěn)定，細胞內(nèi)鈣超載可以導致神經(jīng)細胞水腫；鎂和降低甘油三酯及升高高密度脂蛋白(HDL)水平的活性酶密切相關(guān)，鎂缺乏會影響鈣離子的轉(zhuǎn)運及鐵吸收，誘發(fā)氧化應激反應。在另一方面，適量的鎂可以改善能量和糖的利用，穩(wěn)定鎂和細胞膜的穩(wěn)定性，保護細胞分子免于氧化應激反應的損害〔4,5〕。

AD患者腦內(nèi)APP和Aβ可以改變腦內(nèi)金屬內(nèi)環(huán)境的變化，同樣金屬物質(zhì)也參與了APP及Aβ的代謝，這為通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)重金屬的變化來預防治療AD提供了一個新途徑，已經(jīng)有人在AD動物模型及小樣本臨床實驗AD病人中使用滲透性合成受體(CQ)來調(diào)節(jié)腦內(nèi)重金屬，能夠延緩AD患者的認知能力下降，但是具體的作用機制還不是很清楚。這為AD的藥物治療開辟了一個新的選擇辦法，可以稱之為“金屬靶向治療”，這種干預旨在調(diào)整金屬在腦內(nèi)的重新分布，而不是單純的降低其含量〔6,7〕。

2 神經(jīng)遞質(zhì)

乙酰膽堿(Ach)在腦和脊髓的某些神經(jīng)元起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用，最早發(fā)現(xiàn)AD的膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，皮質(zhì)和海馬的ChAT減少，ChAT含在Meynert基底神經(jīng)核、中隔核中，這些核的損害使ChAT減少，以至于在皮質(zhì)和海馬合成Ach減少。Ach和學習和記憶密切相關(guān)，通過膽堿酯酶抑制劑可以增加腦內(nèi)Ach的含量。目前臨床使用的膽堿酯酶抑制劑有加蘭他敏、石杉堿甲及鹽酸多奈哌齊等，經(jīng)過臨床驗證能夠?qū)D患者的認知、日常生活能力、行為及總體臨床評分等方面有顯著改善〔8,9〕。使用膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊治療動物實驗顯示腦海馬及皮層的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)含量升高，在臨床上經(jīng)過一段時間的治療后血液中的BDNF含量也升高〔10〕。

近幾年對丁酰膽堿酯酶(BuChE)的研究也在增加，隨著疾病的進展，AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶(AchE)的含量在下降，但是BuChE 的含量逐漸升高。AD患者腦內(nèi)富含BuChE的細胞在海馬比顳葉更明顯。基礎(chǔ)研究中，給服用AChE抑制劑的嚙鼠動物注入特異性的BuChE抑制劑可以產(chǎn)生相似的ACh升高。目前越來越多的證據(jù)顯示BuChE的酶功能和非酶功能可影響神經(jīng)退行性疾病病理和癥狀的出現(xiàn)及進展。丁酰膽堿酯酶在正常腦內(nèi)主要分布于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和上皮細胞內(nèi)。雖然AChE神經(jīng)元分布廣且比BuChE神經(jīng)元多，但在海馬、丘腦和杏仁核，BuChE免疫陽性神經(jīng)元表達特別高。BuChE作為一個新的治療老年癡呆的靶點已經(jīng)得到重視〔11,12〕。現(xiàn)有的有AchE和BuChE雙調(diào)節(jié)的藥物重酒石酸卡巴拉汀，在實驗階段的有四氫呋喃苯并呋喃cymserine(THFBFC)和二羥基苯并二氧cymserine (DHBDC)。

谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸激活親離子受體，引起鈣離子和鈉離子內(nèi)流，谷氨酸受體的過度激活在腦血管病、AD、帕金森病(PD)的發(fā)病機制中起到重要作用。CSF中谷氨酸量升高已經(jīng)成為AD的一個重要的生化標志物。臨床應用較為廣泛的谷氨酸受體抑制劑美金剛可以改善AD患者的認知及精神行為異常，也證實了谷氨酸對AD發(fā)病及疾病進展中的作用。但是其作用機制還不很清楚〔13〕。AD患者的血液Aβ40含量和認知損傷有直接關(guān)系，通過美金剛治療6個月后再次檢測AD患者血液中Aβ40含量發(fā)現(xiàn)有下降并有統(tǒng)計學意義〔14〕。

3 β-淀粉樣蛋白(Aβ)、β-分泌酶(BACE)及tau蛋白

AD的病理基礎(chǔ)主要是以Aβ為核心的鏈式病理變化和NFT組成，其中主要的成分即是Aβ〔15〕。CSF中的Aβ42水平，總tau蛋白，磷酸化tau蛋白已經(jīng)證實是AD發(fā)病的獨立和混合危險因素。Aβ在神經(jīng)元內(nèi)聚集成可溶性寡聚體，可以激活小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥反應，影響突觸傳遞和突觸可塑性。Aβ系由APP降解生成的，其降解有兩種途徑：一是在β-和γ-分泌酶的共同作用下生成Aβ40和Aβ42。其二是在α-分泌酶作用下，在APP氨基酸序列第687位，即Aβ第16位和第17位之間進行裂解，產(chǎn)生可溶性的αAPPs和C83片段多肽。故通過抑制β-和γ-分泌酶和激動α-分泌酶可減少Aβ的生成，并有利于保護神經(jīng)細胞的功能。通過這個機制已經(jīng)用于研發(fā)新的藥物，有的已經(jīng)在臨床上取得了很不錯的療效，但由于副作用較大等原因不得不取消進一步的臨床實驗〔16〕。

BACE是位于細胞膜上的門冬氨酸蛋白酶，是催化Aβ蛋白產(chǎn)生的限速酶，AD病理的關(guān)鍵因素。腦脊液中BACE1水平和活性在AD病人中顯著升高，可能是其最終導致了Aβ的聚集，在BACE1敲除的小鼠沒有顯示有Aβ沉積，從而就沒有和AD病理有關(guān)的神經(jīng)細胞缺失和記憶減退，已經(jīng)有小樣本的研究顯示BACE1在AD和克雅病(CJD)人CSF中輕度升高，而其他類型癡呆及對照組的含量在正常范圍。可以假設(shè)使用BACE1抑制劑可以減少Aβ聚集及相關(guān)毒性作用。因而BACE1也可以是治療AD的一個靶點〔17,18〕。

另外針對Aβ的免疫療法及促進Aβ降解的藥物也在試驗中，但Aβ疫苗的安全性還要進一步改進，以減少抗原特異性反應如中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生〔19〕。

生理情況下的 tau蛋白定位在神經(jīng)元軸突上 ,是細胞骨架和細胞之間運輸系統(tǒng)的成分。神經(jīng)元變性和軸突損傷后 tau蛋白游離至細胞外 ,從而導致 CSF 中 tau 蛋白水平的增高。NFT是由大量異常磷酸化的 tau 蛋白組成。針對Aβ的實驗藥物在過去十幾年內(nèi)因為有效性和安全性原因最后都沒有在臨床推廣，針對tau蛋白為靶點的藥物正在研發(fā)過程中，期望在未來數(shù)年內(nèi)有突破性的進展〔20〕。

4 神經(jīng)營養(yǎng)因子(NGF)

NGF可使腦膽堿能神經(jīng)元產(chǎn)生Ach。NGF可使基因表達ChAT，合成Ach。Ach可增加NGF的合成和轉(zhuǎn)運，神經(jīng)營養(yǎng)作用。Ach減少，可引起認知功能減退。AD患者的皮層和海馬的NGF可能較少或正常，其在膽堿能神經(jīng)元逆向轉(zhuǎn)運障礙。已經(jīng)有實驗證實通過基因治療增加NGF腦內(nèi)的分泌能對AD患者有治療作用〔21〕。

5 胰島素

2型糖尿病是AD及血管性癡呆發(fā)病的一個重要危險因素，AD患者的胰島素信號轉(zhuǎn)導出現(xiàn)異常，認知功能有關(guān)的某些腦區(qū)如海馬、內(nèi)嗅區(qū)和大腦皮層神經(jīng)元本身也能合成胰島素(Ins)，也存在胰島素受體及其信號轉(zhuǎn)導蛋白。Ins能促進神經(jīng)元對糖的利用和維持神經(jīng)元的存活及正常功能。Ins信號轉(zhuǎn)導障礙將出現(xiàn)能量代謝障礙和影響細胞存活。Aβ、高糖皮質(zhì)激素等可致認知相關(guān)部位的神經(jīng)元Ins信號轉(zhuǎn)導障礙。Aβ還可在胰島素作用下，將Aβ排出體外，保護神經(jīng)元〔22〕。AD腦組織病理及分子生物學異常和Ins及Ins樣營養(yǎng)因子信號裝置的紊亂密切相關(guān)。AD是一種專門選擇性損害腦組織的糖尿病。使用腦神經(jīng)元Ins增敏劑即是基于這一學說對AD進行的治療探索。

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