枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中的臨床價值

陳燁 蔣琦 鄧慶先

[摘要] 目的 探討枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中的臨床價值。 方法 選擇2013年1月～2015年1月在本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）收治的發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）的出生胎齡<32周和/或出生體重<1 500 g的極低出生體重兒和超低出生體重兒64例。分為兩組：枸櫞酸咖啡因組（觀察組，32例），首劑負(fù)荷量20 mg/kg，24 h后給予維持量5 mg/kg，1次/d，靜脈泵入或口服；氨茶堿組（對照組，32例），首劑負(fù)荷量4～5 mg/kg，12 h后給予維持量2 mg/kg，每12小時 1次，靜脈泵入。觀察兩組患兒呼吸暫停、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和腦損傷發(fā)生率及病死率等相關(guān)情況，并記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組治療AOP總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.38，P<0.05），觀察組的ROP、BPD和腦損傷發(fā)生率均低于對照組，持續(xù)用氧時間小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但在病死率、NEC、耳聲發(fā)射未通過率、出院時體重、住院時間等方面則差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。且觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于對照組（P均<0.05）。 結(jié)論 枸櫞酸咖啡因治療AOP療效優(yōu)于氨茶堿，ROP、BPD及腦損傷等發(fā)生率低，持續(xù)用氧時間短，不良反應(yīng)相對較低，安全有效。

[關(guān)鍵詞] 早產(chǎn)兒呼吸暫停；枸櫞酸咖啡因；氨茶堿

[中圖分類號] R969.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）34-0055-03

The clinical value of caffeine citrate in the treatment of preterm infants

CHEN Ye JIANG Qi DENG Qingxian

Department of Neonatology，the Maternal and Child Health Care Center of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of caffeine citrate in the treatment of preterm infants. Methods Sixty-four apnea of prematurity（AOP） with a birth weight<1 500 g and gestational age <32 weeks admitted to the neonatal intensive care unit（NICU） in our hospital from January 2013 to January 2015 were divided into two groups，caffeine citrate group（the observation group， 32 cases）， a loading dose of 20 mg/kg of caffeine citrate and 24 h after maintained by a dose of 5 mg/kg with intravenous drip or oral per day； Aminophylline group（the control group， 32 cases）， a loading dose of 4 to 5 mg/kg of aminophylline and 12 h after maintained by a dose of 2 mg/kg，with intravenous drip q12 h. The mortality and incidence of AOP，bronchopulmonary dysplasia（BPD），retinopathy of prematurity（ROP）， necrotizing enterocolitis（NEC），brain injury and record the drug-related side effects were observed. Results The total efficiency of the observation group in treatment of AOP was significantly higher than the control group， the difference was statistically significant（χ2=5.38， P<0.05）， the incidence of BPD，ROP，brain injury and duration of oxygen therapy of the observation group was significantly higher than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05），but there was no statistically significant difference in mortality，NEC，otoacoustic emission loss，body weight at discharge，the duration of hospitalization among the two groups（all P>0.05）. And the incidence of adverse reaction of the observation group was lower than that of the control group（all P<0.05）. Conclusion It is safe and effective to use caffeine citrate in treatment of AOP，and its efficacy is better than that of aminophylline， the incidence of ROP and BPD and brain injury rate is lower， duration of oxygen therapy is shorter，the adverse reaction and incidence of complication is relatively lower.

[Key words] Apnea of prematurity； Caffeine citrate； Aminophylline

早產(chǎn)兒呼吸暫停是指呼吸停止時間超過20 s，或<20 s伴有心率減慢和/或發(fā)紺[1]。氨茶堿是以往臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的主要藥物，但其起效較慢，藥效不甚理想，需監(jiān)測血藥濃度，且心率增快等不良反應(yīng)發(fā)生率高。近年來臨床逐漸推廣應(yīng)用枸櫞酸咖啡因這種藥物，有研究顯示[2]該藥物半衰期較長，給藥方式方便，且副作用少。為了解枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒治療中的臨床效果，對本院NICU收治的發(fā)生呼吸暫停的早產(chǎn)兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2015年1月期間在本院分娩后于NICU住院治療的發(fā)生早產(chǎn)兒呼吸暫停的出生胎齡<32周和/或出生體重<1 500 g的極低出生體重兒和超低出生體重兒64例，其中2013年1月～2014年1月收治的為對照組（氨茶堿組），2014年1月～2015年1月收治的為觀察組（枸櫞酸咖啡因組），各32例。兩組患兒性別、出生胎齡、出生體重、5 min Apgar評分、分娩方式、孕婦產(chǎn)前地塞米松的應(yīng)用、接受氧療例數(shù)、輔助通氣（包括鼻塞持續(xù)呼吸道正壓通氣、雙相呼吸道正壓通氣和機械通氣）和肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。見表1。排除明顯先天畸形或發(fā)育異常、遺傳代謝性疾病、未按療程藥物治療家長即放棄治療者。

1.2 治療方法

兩組患兒均置于暖箱或輻射床，給予心電監(jiān)護(hù)并由責(zé)任護(hù)士觀察和記錄。在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和積極尋找原發(fā)病因并治療的基礎(chǔ)上，首次呼吸暫停發(fā)生時給予托背、刺激足底、給氧、保持呼吸道通暢等處理并給予藥物治療。對照組：氨茶堿（上海信誼金朱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mL∶0.25 g，批號：11311190）首劑負(fù)荷量（4～5）mg/kg，30 min靜脈泵入，12 h后給予維持量2 mg/kg，每12 h 1次，靜脈泵入；觀察組：枸櫞酸咖啡因（Caffeine Citrate Injection，意大利凱西制藥公司Chiesi Farmaceutici SpA生產(chǎn)，規(guī)格：1 mL∶20 mg，批號：13238）首劑負(fù)荷量20 mg/kg，靜脈泵入，24 h后給予維持量5 mg/kg，1次/d，靜脈泵入或者口服；所有患兒依據(jù)組別使用上述藥物，若患兒無呼吸暫停發(fā)生，上述藥物使用7～10 d后停用；若仍存在呼吸暫停，上述藥物可使用至糾正胎齡34周時再停用。目前沒有證據(jù)支持胎齡超過34周時使用咖啡因的療效[3]。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒呼吸暫停、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和腦損傷發(fā)生率及病死率等相關(guān)情況，并記錄藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

顯效：用藥24 h內(nèi)控制癥狀，未再發(fā)生呼吸暫停，呼吸節(jié)律正常；有效：用藥48 h內(nèi)呼吸暫停明顯緩解，呼吸節(jié)律基本正常；無效：用藥48 h后呼吸暫停仍頻繁反復(fù)發(fā)作。無效者予呼吸機輔助呼吸治療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患兒治療AOP總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.38，P<0.05），見表2。觀察組的ROP、BPD和腦損傷發(fā)生率均低于對照組，兩組接受氧療例數(shù)均為20例，觀察組持續(xù)用氧時間為（20.8±6.5）d小于對照組的（17.8±6.2）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05），但在病死率、NEC、耳聲發(fā)射未通過率、出院時體重、住院時間等方面則差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），見表3。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較[n（%），n=32]

表2 兩組呼吸暫停療效比較

表3 兩組早產(chǎn)兒臨床療效比較[n（%），n=32]

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

與對照組比較，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3討論

早產(chǎn)兒呼吸暫停在早產(chǎn)兒中有較高的發(fā)病率，其發(fā)生率與胎齡和出生體重有關(guān)，胎齡愈小，出生體重愈小，發(fā)生率愈高。有報道，早產(chǎn)兒呼吸暫停對早產(chǎn)兒1歲時神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后有重要影響[5]。

AOP可減少有效呼吸、導(dǎo)致低氧血癥和心率下降，反復(fù)發(fā)作可因缺氧造成腦損傷，甚至猝死，因此需要密切監(jiān)護(hù)并及時處理。甲基黃嘌呤類藥物（茶堿、氨茶堿和枸櫞酸咖啡因）是治療AOP的主要藥物，也是針對AOP病因治療以外的首選治療藥物。其作用機制為甲基黃嘌呤類藥物能刺激延髓呼吸中樞，增加二氧化碳敏感性，促進(jìn)支氣管擴張，提高膈肌功能，從而增加分鐘通氣量，減少缺氧發(fā)作，其他作用機制包括刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)，增加兒茶酚胺分泌，促進(jìn)利尿，拮抗腎上腺素活性[6]。茶堿類藥物的有效治療血藥濃度范圍窄，僅（5～15）mg/L，且和中毒濃度較為接近，因此，劑量過低達(dá)不到治療效果，一旦過量容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[7-13]。一般醫(yī)院無監(jiān)測血清茶堿濃度的條件，如果劑量把握不當(dāng)就會出現(xiàn)毒副作用。茶堿類不良反應(yīng)包括心動過速、煩躁、惡心、嘔吐、喂養(yǎng)不耐受（包括腹脹、胃潴留）、血糖增高以及發(fā)熱、失水、驚厥等，嚴(yán)重的甚至呼吸、心跳驟停致死。枸櫞酸咖啡因作用機制與茶堿類相似，但其呼吸興奮作用更強，起效快，不良反應(yīng)較氨茶堿小，有效血藥濃度范圍廣（5～25 mg/L），<50 mg/L很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，半衰期長，維持量時每日只需給藥1次，且給藥途徑方便，可靜脈泵入或口服，吸收快又完全，用于早產(chǎn)兒的生物利用度接近100%，0.5 h達(dá)到有效血藥濃度[8]，臨床上不需要常規(guī)監(jiān)測咖啡因的血藥濃度。1999～2004 年進(jìn)行的一項AOP 隨機對照臨床研究（caffeine for apnea of prematurity trial，CAP），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用咖啡因能夠預(yù)防或治療呼吸暫停相關(guān)的癥狀，改善預(yù)后。因此，咖啡因成為目前治療呼吸暫停的推薦用藥[8]。國外已逐漸用枸櫞酸咖啡因取代氨茶堿[10-12]。

本研究結(jié)合我院實際情況，采用枸櫞酸咖啡因治療AOP，并與氨茶堿療效進(jìn)行比較，結(jié)果表明，枸櫞酸咖啡因療效優(yōu)于氨茶堿是顯而易見的，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于氨茶堿組，證實其安全有效。另外，研究結(jié)果還顯示，觀察組的ROP、BPD和腦損傷發(fā)生率均低于對照組，持續(xù)用氧時間小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05），但在病死率、NEC、耳聲發(fā)射未通過率、出院時體重、住院時間等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。枸櫞酸咖啡因通過增強呼吸中樞驅(qū)動及膈肌的活動，促進(jìn)利尿及擴張支氣管改善肺功能，因此可降低BPD的發(fā)生率。文獻(xiàn)報道間斷低氧血癥與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病（ROP）及神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后相關(guān)[13]，枸櫞酸咖啡因能減少ROP的發(fā)生率，可能與其有效減少了低氧血癥和呼吸暫停的發(fā)生有關(guān)。國外報道咖啡因可以還提高撤機成功率，特別是超低出生體重兒出生后1周內(nèi)的撤機成功率[14]。但是使用枸櫞酸咖啡因期間可能會出現(xiàn)機體氧耗量增加，可導(dǎo)致患兒體重增長減慢，應(yīng)適當(dāng)增加熱量攝入，后期體重增長無明顯差異。對于發(fā)生呼吸暫停的出生胎齡32～34周和/或出生體重1500 g～1800 g的低出生體重兒，枸櫞酸咖啡因?qū)Ρ劝辈鑹A療效及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率等無顯著性差異，分析原因可能與胎齡、出生體重相對較大，呼吸中樞發(fā)育相對較為完善，發(fā)生肺透明膜病、顱內(nèi)出血、感染、胃食道反流等情況相對減少，呼吸暫停、低氧血癥發(fā)生率相對較低有關(guān)。

總之，枸櫞酸咖啡因治療AOP較氨茶堿安全、有效的，且ROP、BPD及腦損傷等發(fā)生率低，持續(xù)用氧時間短，在早產(chǎn)兒治療中有重要的臨床價值，值得推廣應(yīng)用，但有關(guān)此療法的遠(yuǎn)期療效仍需加大樣本量進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Francart SJ，Allen MK，Stegall-Zanation J. Apnea of prematurity：Caffeine dose optimization[J]. J Pediatr Phannacol Ther，2013，18（1）：45-52.

[2] 張文聲. 納洛酮治療新生兒呼吸暫停療效觀察[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)，2013，16（12）：162-163.

[3] 唐曉艷，王丹華. 咖啡因在新生兒中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國新生兒科雜志，2014，29（5）：343-346.

[4] 郭秀鳳，夏英凱，程娜. 奧扎格雷鈉、低分子肝素鈉、阿司匹林聯(lián)合治療進(jìn)展性腦梗死臨床分析[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志，2007，10（6）：67-70.

[5] 張國慶，邵肖梅，陸春梅. NICU出院早產(chǎn)兒1歲時神經(jīng)發(fā)育預(yù)后及干預(yù)依從性對其的影響[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志，2007，9（3）：193-197.

[6] Aranda JV，Beharry K，Valencia GB，et al. Caffeine impact on neonatal morbidities[J]. Matern Fetal Neonatal Med，2010， 23（S3）：20-23.

[7] 柳國勝. 新生兒呼吸暫停[J]. 實用兒科臨床雜志，2007， 22（2）：89-92.

[8] Mueni E，Opiyo N，English M. Caffeine for the management of apnea in preterm infants[J]. Int Health，2009，1（2）：190-195.

[9] Henderson-Smart DJ，De Paoli AG. Methylxanthine treatment for apnoea in preterm infants[DB]. Cochrane Database Syst Rev，2010，12：CD000140.

[10] Vatlach S，Arand J，Engel C，et al. Safety profile comparison between extemporaneous and a licensed preparation of caffeine citrate in preterm infants with apnea of prematurity[J]. Neonatology，2013，105（2）：108-111.

[11] Abu Jawdeh EG，ORiordan M，Limrungsikul A，et al.Methylxanthine use for apnea of prematurity among an international cohort of neonatologists[J]. J Neonatal Perinatal Med，2013，6（3）：251-256.

[12] Gray PH，F(xiàn)lenady VJ，Charles BG，et al. Caffeine Collaborative Study Group. Caffeine citrate for very preterm infants：Effects on development，temperament and behaviour[J]. J Paediatr Child Health，2011，47（4）：167-172.

[13] Di Fiore JM，Bloom JN，Orge F，et al. A higher incidence of intermittent hypoxemic episodes is associated with severe retinopathy of prematurity[J]. J Pediatr，2010，157（1）：69-73.

[14] Henderson-Smart DJ，Davis PG. Prophylactic methylxanthines for extubation in preterm infants[DB]. Cochrane Database Syst Rev，2003，（1）：CD000139.

（收稿日期：2015-04-27）