對腹膜假黏液瘤患者進行治療后發生下肢深靜脈血栓危險因素的分析

馬瑞卿 許洪斌 陳 峰 龐少軍 翟喜超

（航天中心醫院黏液瘤科 北京 100049）

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei, PMP)是發生在腹腔壁層、大網膜及腸壁漿膜面的低度惡性黏液性腫瘤。該病為患者的闌尾或卵巢黏液性腫瘤破裂、使黏液分泌性細胞在其腹膜或網膜內異常種植所致。目前，臨床上主要采用細胞減滅術（cytoreductive surgery, CRS）聯合腹腔熱灌注化療法（intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）[1]對該病患者進行治療。PMP患者在接受此類治療后需長期臥床休息，因此其術后發生下肢深靜脈血栓(lower extremity deep venous thrombosis, LDVT)的幾率較高。明確PMP患者術后發生LDVT的相關危險因素，有助于醫生早期發現PMP患者中的LDVT易發患者，從而可對LDVT易發患者進行預防性治療，以降低其LDVT的發生率。為了探討和分析可導致腹膜假黏液瘤（PMP）患者在接受細胞減滅術（CRS）聯合腹腔熱灌注化療（HIPEC）后發生下肢深靜脈血栓的危險因素，我們對2013年1月～2014年12月我院收治的120例PMP患者的臨床資料進行回顧性研究。現將研究結果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是2013年1月～2014年12月我院收治的120例腹膜假黏液瘤患者。我們根據患者在術后是否發生下肢深靜脈血栓，將這120例患者分為血栓組和對照組，在血栓組中有56例患者（下肢深靜脈血栓的發病率為46.7%），在對照組中有64例患者。這120例患者的男女比例為1:1.45。他們的年齡在28～80歲，平均年齡為61歲。他們的體重指數在16.78～30.05kg/m2之間，平均體重指數為22.15kg/m2。在這些患者中，接受低分子肝素預防性治療的患者有為60例，占全部研究對象的50%。這些患者均接受了CRS聯合HIPEC治療。兩組患者均未患有惡性高血壓、活動性潰瘍、腦出血和器質性疾病，均無進行抗凝治療的禁忌癥。兩組患者進行術前超聲檢查的結果顯示其均未發生下肢深靜脈血栓。兩組患者的手術體位均為仰臥位。兩組患者的術后病理診斷結果為均低級別或高級別的腹膜假黏液瘤。

1.2 資料收集

所有患者的臨床資料均來源于航天中心醫院的電子病歷系統。每份資料的內容包括人口學資料、既往病史、入院檢查指標和其他信息。人口學資料包括性別、年齡、體重指數。既往病史包括高血壓病史、糖尿病病史和高脂血癥病史。入院檢查指標包括腹圍和D-二聚體的水平。其他信息包括手術持續的時間、是否使用低分子進行肝素預防性治療、手術的日期、進行下肢靜脈超聲檢查的結果等。

1.3 治療方法

我們在術前24h用0.4ml的低分子肝素鈣對同意使用低分子肝素進行預防性治療的患者進行皮下注射治療。在這些患者術后24h不再出現明顯的血性腹腔引流液時，每24h用0.4ml的低分子肝素鈣對其進行皮下注射治療，治療的時間為5～7天。手術結束后，我們對兩組患者均進行5～7天的常規抗炎及靜脈營養支持治療。在術畢至患者出院前，對兩組患者至少進行1次下肢靜脈超聲檢查，由2名高年資超聲科醫生對患者的檢查結果進行診斷。患者如發生下肢肌間靜脈血栓，則每12h用0.4ml的低分子肝素鈣對其進行皮下注射治療，治療的時間為7天。患者如發生腘靜脈或股淺靜脈血栓，則對其進行尿激酶溶栓治療。進行尿激酶溶栓治療的方法是：每日用劑量為100萬單位的尿激酶對患者進行24小時持續靜脈泵入，治療的時間為7天。然后讓患者服用華法林，將INR（國際標準化比值）的監測標準值定在2.0～3.0之間。

1.4 統計學處理

我們采用SPSS20.0統計學軟件包對本研究中的數據進行分析處理，計量資料用均數（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗。P＜0.05，表示差異具有顯著性，具有統計學意義。

2 結果

2.1 對兩組患者一般資料進行單因素方差分析的結果

我們對兩組患者一般資料進行單因素方差分析的結果顯示，性別、體重指數、是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥均非PMP患者進行治療后發生LDVT的危險因素(X2＜5.0，P＞0.05)。年齡≥60歲、腹圍≥90cm、D-二聚體水平≥500ng/ml、手術持續的時間≥6h及未使用低分子肝素進行預防性治療是導致PMP患者進行治療后發生LDVT的危險因素(X2＞5.0，P＜0.05)。詳情見表1 ：

表1 血栓組與對照組基本情況比較

2.3 對兩組患者一般資料中的年齡、腹圍、D-二聚體的水平、手術持續的時間及時是否使用低分子肝素進行預防性治療等因素實施多因素非條件Logistic回歸分析的結果

對兩組患者一般資料中的年齡、腹圍、D-二聚體的水平、手術持續的時間及時是否使用未使用低分子肝素進行預防性治療等因素實施多因素非條件Logistic 回歸分析的結果顯示，年齡≥60歲及未使用低分子肝素進行預防性治療是PMP患者接受治療后發生LDVT的獨立危險因素(P＜0.05)。年齡≥60歲患者發生LDVT的概率為年齡＜60歲患者發生LDVT概率的2.76倍。使用低分子肝素進行預防性治療的患者發生LDVT概率僅為未使用低分子肝素進行預防性治療的患者發生LDVT概率的15.6%。詳情見表2：

年齡 1.015 .456 .026 2.760 1.130 6.743腹圍 .335 .559 .549 1.398 .467 4.182 D-二聚體 .704 .458 .124 2.023 .825 4.960手術時間 1.800 1.139 .114 6.051 .649 56.408使用肝素進行預防性治療 -1.856 .444 .000 .156 .065 .373常量 .002 .577 .997 1.002

3 討論

PMP是一種罕見的臨床疾病，該病在1842年被Rokitansky首次報道。該病患者主要為中老年人,其中女性患者多于男性患者。該病的發病原理是患者的原發黏液囊腺瘤破裂后，黏液瘤細胞種植于其腸系膜、漿膜、網膜及腹膜的表面,這些黏液腫瘤細胞分泌的黏液在其腹腔內大量蓄積。該病患者主要的臨床癥狀是腹圍增大、腹脹、腹部有包塊,部分患者可合并皮膚或腸道瘺管、腸梗阻、泌尿系梗阻、營養不良、下肢水腫等。從病理學的角度來看，PMP為良性或低度的惡性腫瘤,但從生物學與行為學的角度來看，PMP的臨床表現更接近于惡性腫瘤，因此臨床上通常視其為惡性腫瘤。過去，PMP的轉移被認為是原發腫瘤的腹腔種植轉移，臨床上通常采用姑息治療方案或減瘤術對PMP患者進行治療處理，但其預后較差。后來，Sugarbaker提出了細胞減滅術（cytoreductive surgery, CRS）的概念。使用CRS聯合HIPEC對PMP患者進行治療不僅可去除所有的肉眼可見的腫瘤組織，還可清除所有的微觀病灶。近年來，有多項研究評估了使用CRS聯合HIPEC治療PMP的療效。這些研究的結果顯示，使用CRS聯合HIPEC進行治療的PMP患者其5年內的生存率為66%～97%，其術后并發癥的發生率為27%～44%，死亡率為2.7%～13%[3]。在法國，一項多中心回顧性研究的結果顯示，使用CRS聯合HIPEC對該項研究的對象（301例PMP患者）進行治療后，這些研究對象5年內的總生存率為73%，其無病生存率為56%。這表明，使用該療法對PMP患者的進行治療的效果顯著。

為了實現CRS的最佳治療效果，醫生在為患者進行該手術時通常會擴大其手術的范圍，延長手術的時間，而手術操作范圍過大、手術持續時間過長是導致接受CRS聯合HIPEC進行治療的患者術后并發癥發生率較高的主要原因。有研究發現，使用該療法進行治療的PMP患者其術后并發癥的發生率為27%～56%。PMP患者的術后并發癥主要包括吻合口瘺、膽瘺、手術切口裂開、腸梗阻、肺炎、下肢深靜脈血栓、胸水、心衰、低白蛋白血癥等。這些術后并發癥與腹膜癌指數（peritoneal carcinomatosis index, PCI）、手術的時間、吻合口的數量、術中切除臟器的數量等因素有關。LDVT是PMP患者常見的術后并發癥之一。在充分借鑒以往研究結果的基礎上，我們對PMP患者接受CRS聯合HIPEC治療后發生LDVT的危險因素進行了分析。對兩組患者的一般資料進行單因素方差分析的結果顯示，年齡≥60歲、腹圍≥90cm、D-二聚體水平≥500ng/ml、手術持續的時間≥6h及未使用低分子肝素進行預防性治療是導致腹膜假黏液瘤患者接受治療后發生下肢深靜脈血栓的危險因素(X2＞5.0，P＜0.05)。對兩組患者一般資料中的年齡、腹圍、D-二聚體的水平、手術持續的時間及時是否使用低分子肝素進行預防性治療等因素實施多因素非條件Logistic回歸分析的結果顯示，年齡≥60歲及未使用低分子肝素進行預防性治療是導致腹膜假黏液瘤患者接受治療后發生下肢深靜脈血栓的獨立危險因素(P＜0.05)。該結果可以用LDVT的發病機制進行解釋，LDVT發病的主要病理因素為血管壁損傷、血流緩慢和血液處于高凝狀態，這些因素不會孤立存在，而是同時存在，彼此影響。本次研究中的血栓組患者發生深靜脈血栓的具體原因主要包括：①血栓患者手術時間及術后臥床的時間過長，導致其靜脈回流緩慢。②血栓組患者在術中大量失液及發生手術應激反應，其血液在術后處于高凝狀態。③血栓組中部分老年患者其年齡較大，其下肢靜脈血管壁發生硬化和損傷。當患者同時存在血管壁損傷、血流緩慢和血液處于高凝狀態著3種因素時，因此易發生下肢深靜脈曲張。

臨床上治療LDVT的主要療法為抗凝療法。該療法能有效改善該病患者的側支循環。低分子肝素是臨床上進行早期抗凝治療的首選藥物。低分子肝素是指分子量小于6.5kD 的肝素。該肝素是由普通肝素提取而成，具有較高的生物利用度。在本次臨床研究中，我們使用了低分子肝素鈣對部分研究對象進行了預防性治療，降低了其術后LDVT的發生率，這說明使用該藥對接受CRS聯合HIPEC治療的PMP患者進行治療可有效預防其LDVT的發生。

本次研究的結果證實，年齡≥60歲及未使用低分子肝素進行預防性治療的PMP患者在接受CPS聯合HIPEC治療后易發生LDVT。因此，臨床上應對聯合進行CRS和HIPEC治療的PMP患者使用低分子肝素（特別是年齡≥60歲的患者）實施預防性治療，以降低其LDVT的發生率。

[1]Elias D, Gilly F, Quenet F, et al. Pseudomyxoma peritone i: a French multicentric study of 301 patients treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal chemoth erapy. Eur J Surg Oncol, 2010,36(5):456-62.

[2]Hinson F L, Ambrose N S. Pseudomyxoma peritonei [ J ].Br JSurg, 1998, 85 (10):1332.

[3]Sugarbaker PH,Chang D. Results of treatment of 385 pati ents with peritoneal surface spread of appendiceal mali gnancy. Ann Surg Oncol, 1999, 6(8):727-31.