吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

非小細胞肺癌專題

吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

宋霆婷，蓋慧榮，李偉，胡芳娟

作者單位： 266042山東省青島市腫瘤醫院內二科

【摘要】目的分析吉非替尼和培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效。方法選取2011年1月—2013年12月收治的IIIb~IV期NSCLC患者共120例，按隨機數字表法分為吉非替尼組和培美曲塞組各60例。吉非替尼組予以吉非替尼250 mg口服，每天1次，培美曲塞組予以500 mg/m2靜脈給藥。2組患者治療前后進行體力狀況評分(PS)和國際生存質量肺癌治療狀態評價量表(FACT-L)評分。對比2組患者的近期療效、治療后生存情況和嚴重不良反應發生率。結果2組患者治療前后PS評分差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，2組患者治療后的FACT-L評分中情感狀況、軀體狀況、社會/家庭情況、功能狀況和肺癌特異模塊均顯著升高(P<0.05)；且吉非替尼組上述指標均顯著高于培美曲塞組(P<0.05)。吉非替尼組治療后近期療效顯著優于培美曲塞組(31.66% vs. 11.67%，χ2=7.070，P<0.01)。吉非替尼組的中位治療周期數、中位總生存期(OS)、6個月生存率、1年生存率、中位無進展生存期(PFS)和6個月PFS率顯著高于培美曲塞組(P<0.05)。吉非替尼組治療后的嚴重不良反應發生率為13.3%(3/60)，顯著低于培美曲塞組的31.7%(19/60)，差異有統計學意義(χ2=5.783，P<0.05)。結論吉非替尼治療晚期NSCLC的臨床療效和生存率優于培美曲塞，同時不良反應發生率低，適合臨床作為二線化療方案應用。

【關鍵詞】吉非替尼；培美曲塞；非小細胞肺癌；臨床療效

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.003

收稿日期：(2015-03-12)

Therapeutic effect of gefitinib in patients with later period non-small cell lung cancerSONGTingting,GAIHuirong,LIWei,HUFangjuan.SecondDepartmentofInternalMedicine,QingdaoCityTumorHospital,ShandongProvince,Qingdao266042,China

Abstract【】ObjectiveTo analyze the therapeutic effect of gefitinib and pemetrexed in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsFrom January 2011 to December 2013, a total of 120 cases of stage IIIb-IV NSCLC patients were enrolled, according to the random number table method, they were divided into gefitinib and pemetrexed group with 60 cases in each group. Gefitinib group received gefitinib 250 mg orally, once a day, pemetrexed group received intravenous administration of 500 mg/m2. The physical status score (PS) and the international quality of life evaluation of the lung cancer treatment volume table (FACT-L) score in two groups of patients before and after treatment were compared. The short-term effect, the survival and the incidence of severe adverse reactions were compared between the 2 groups.ResultsPS score differences before and after treatment between the 2 groups did not show statistically significant (P>0.05). Compared with before treatment, after treatment, patients in the two groups’ FACT L score included emotional status, physical condition, social / family situation, functional status and lung cancer specific module were significantly increased (P<0.05); and gefitinib group’s parameters were significantly higher than those of pemetrexed group (P<0.05). Gefitinib group after treatment’s near efficacy was significantly better than the pemetrexed group (31.66% vs. 11.67%,χ2=7.070,P<0.01). Gefitinib group’s median number of treatment cycles, the overall survival (OS), 6 months survival rate, 1 year survival rate, median progression free survival period (PFS) and 6 month PFS rate is significantly higher than that of pemetrexed group (P<0.05). Gefitinib group’s serious adverse reaction incidence was 13.3% (3/60), which was significantly lower than that of pemetrexed group’s 31.7% (19/60), the difference was statistically significant (χ2=5.783,P<0.05).ConclusionGefitinib’s clinical efficacy and survival rate for treatment of advanced NSCLC is better than that of pemetrexed, and adverse reaction rate is low. It is suitable for clinical used as second-line chemotherapy.

Keywords【】Gefitinib; Pemetrexed; Non-small cell lung cancer；Clinicall effect

在全世界范圍內，肺癌已成為常見的惡性腫瘤之一[1]，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占發病總人數的80%[2]，且其發病率呈逐年上升的趨勢，同時大多數的NSCLC患者在確診時病情已處于IIIb或IV期[3]，因此該病的生存率很低。目前通常情況下采取鉑類藥物聯合化療對晚期NSCLC患者進行治療，使得患者生存率得到了很大程度的提高，然而患者預后依然很不樂觀，5年生存率仍然低于15%[4]。越來越多研究者和臨床工作者在不斷尋找新的治療方式，其中包括以皮生長因子受體(EGFR)為靶點的分子靶向治療，并且該治療方式正在成為NSCLC的研究熱點[5]。本文將吉非替尼應用于晚期NSCLC的治療過程中，對其治療效果進行評價，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2011年1月—2013年12月我科收治的IIIb~IV期NSCLC患者共120例，所有患者入選標準：(1)經過組織學和/或細胞學確診為NSCLC[6]，病情處于III b或IV期；(2)接受過一線化療方案治療后不能耐受或失敗；(3)至少有1個影像學可測量病灶，同時該病灶未接受局部治療；(4)體力狀況評分(performance status,PS)≤2分；(5)預計生存時間>3個月；(6)肝腎功能、心肺功能、造血系統正常。排除標準：(1)小細胞肺癌患者；(2)臨床分期I~IIIa期的NSCLC患者；(3)入組前接受過手術治療或放療的患者；(4)合并嚴重的肝腎功能、心肺功能、造血系統異常；(5)入組前接受過吉非替尼、培美曲塞、多西他賽或厄洛替尼治療的患者；(6)合并其他惡性腫瘤；(7)妊娠或哺乳期女性。將所有患者按隨機數字表法分為吉非替尼組和培美曲塞組。吉非替尼組60例，男38例，女22例；年齡40~78(55.7±3.4)歲；根據國際癌癥基金會制定的TNM分期標準，IIIb期35例，IV期25例。培美曲塞組60例，男36例，女24例；年齡38~74(54.9±2.8)歲；IIIb期39例，IV期21例。2組患者的性別構成、年齡和腫瘤分期差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法

1.2.1吉非替尼組： 患者停止全身抗癌治療30 d后，每日清晨口服吉非替尼250 mg。當患者病情惡化、死亡或出現嚴重的不良反應時停止服藥。服藥前和服藥后均對尿常規、血常規、心電圖、血生化、胸部X線片及胸部 CT進行定期復查，每月1次，如患者出現病情惡化癥狀，對其腦、骨、上腹部進行CT掃描復查。

1.2.2培美曲塞組： 靜脈滴注培美曲塞 500 mg/m2，10 min/次，21 d為1周期；預防用藥：培美曲塞滴注前7 d，口服葉酸400 μg/d，持續時間28 d，直到結束培美曲塞治療；培美曲塞滴注前7d，肌肉注射維生素B121 000 μg/d，時間間隔9周；分別于培美曲塞滴注前1 d、給藥當天、給藥后1 d連續3 d口服地塞米松4 mg，2 次/d。每化療2 個周期進行1次CT 檢查評價療效，無腫瘤惡化或嚴重的不良反應，繼續化療；腫瘤惡化則換化療方案。化療前均給予患者5-HT3 受體拮抗劑以防嘔吐。

1.3觀察指標

1.3.1PS評分和FACT-L評分： 2組患者均在治療前后進行PS評分和國際生存質量肺癌治療狀態評價量表(FACT-L)評分。其中PS評分為：正常活動，0分；能從事輕體力活動，1分；生活自理，但白天臥床時間≤50%，2分；部分生活自理，白天臥床時間>5%，但能起床站立，3分；臥床不起，4分；死亡，5分[1]。FACT-L評分包括情感狀況、軀體狀況、社會/家庭情況、功能狀況和肺癌特異模塊等5個方面[2]。

1.3.2近期療效評價： 2組患者在療程結束時，均行肺部CT增強掃描檢查，采用實體瘤療效評價標準(RECIST)進行療效評價：所有已知病灶均消失，至少4周未再出現新病灶，為完全緩解(CR)；主要病灶直徑縮小>29%，至少4周未再出現新病灶，為部分緩解(PR)；原有病灶縮小標準未達到CR或PR標準，但病灶增長<20%，或未出現新發病灶，為疾病穩定(SD)；病灶增長≥20%，或出現新發病灶，為疾病進展(PD)。疾病緩解率(RR)=完全緩解率+部分緩解率[3]。

1.3.3治療后生存情況： 記錄并對比2組患者的中位治療周期數。對所有患者療程結束后進行為期1年的隨訪，隨訪內容包括每月復查血、尿、便常規、肝腎功能、電解質、心電圖、肺部增強CT，每3個月檢查1次頭顱CT、上腹部CT和骨掃描。計算2組患者從開始首次治療到疾病明確進展的時間，即無疾病進展生存期(progression free survival，PFS)；計算2組患者從開始首次治療到死亡或末次隨訪的時間，即總生存期(overall survival，OS)。計算2組患者6個月生存率、1年生存率和6個月PFS率。

1.3.4嚴重不良反應發生率： 治療期間每月均復查2組患者的血、尿、便常規及肝腎功能、電解質、心電圖、肺部增強CT。記錄常見不良反應包括腹瀉、中性粒細胞減少、脫發、ALT升高、惡心嘔吐、皮疹，采用美國國家癌癥研究所制定的不良反應評價標準進行評價，嚴重不良反應為3~4級[4]。

2結果

2.1PS評分和FACT-L評分比較2組患者治療前后的PS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)，與治療前比較，2組患者治療后的FACT-L評分中情感狀況、軀體狀況、社會/家庭情況、功能狀況和肺癌特異模塊均顯著升高(P<0.05)；而吉非替尼組上述指標均顯著高于培美曲塞組(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者治療前后的PS評分和

注：與治療前比較，aP<0.05

2.2近期臨床療效比較吉非替尼組治療后近期總有效率顯著優于培美曲塞組(χ2=7.070，P<0.01)。見表2。

表2　2組患者治療后近期臨床療效對比　[例(%)]

注：與吉非替尼組疾病緩解率比較，aP<0.01

2.3生存情況比較吉非替尼組的中位治療周期數、中位OS、6個月生存率、1年生存率、中位PFS和6個月PFS率顯著高于培美曲塞組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4嚴重不良反應比較吉非替尼組治療后的嚴重不良反應發生率為13.3%，顯著低于培美曲塞組的31.7%(χ2=5.783，P<0.05)。見表4。

3討論

大多數晚期NSCLC患者由于其健康狀況差,身體耐受化療的能力比較低,進而導致其存活時間較短[7]。同時，聯合化療產生的不良反應比較重,造成大部分患者在通常情況下很難完成整個化療過程，因此對晚期NSCLC患者進行治療首先要考慮提高患者生活質量和延長對患者生存時間[8~11]。自從分子靶向治療被應用于臨床領域以后,使得腫瘤患者的個性化治療前進了一大步，極大提高了NSCLC的治療成功率[12]。吉非替尼做為最早應用于臨床研究以及治療的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,對于晚期NSCLC治療具有極高的療效。吉非替尼可以對EGFR酪氨酸激酶進行抑制，從而阻斷細胞內信號的傳導,發揮抗腫瘤的作用[13]。本研究應用吉非替尼對III b期和IV期的NSCLC患者進行抗癌治療，6個月生存率和1年生存率分別為71.67%及55.00%。本研究顯示,患者使用吉非替尼進行治療時,疾病緩解率為31.66%,中位生存時間約為14個月，而患者使用培美曲塞進行治療時，疾病緩解率為11.67%，中位生存時間約為8個月；吉非替尼組嚴重不良反應發生率為13.3%，顯著低于培美曲塞組的31.7%。本研究結果顯示，對于IIIb和IV期NSCLC患者,吉非替尼療效大大優于培美曲塞,吉非替尼在中位OS上長于培美曲塞,同時在客觀有效率、6個月PFS上也均高于培美曲塞,而且其不良反應的發生率明顯低于培美曲塞，這證明吉非替尼可以提高患者的化療耐受性并改善其生活質量。吉非替尼具有這些優勢的可能原因是具有周期性和特異性，其主要于細胞有絲分裂期發揮抗癌機制，從而使得其療效受到很大影響[14]。因為靶向藥物和傳統的細胞毒藥物具有不同的藥理作用機制,因此在臨床上它們的藥性抵抗表現也具有一定的區別,特別是在不良反應上[15~18]。吉非替尼的不良反應主要是皮疹、腹瀉以及惡心嘔吐，而培美曲塞的不良反應主要包括腹瀉、中性粒細胞減少、脫發、ALT升高、惡心嘔吐、皮疹,兩者之間具有一定交叉，培美曲塞具有吉非替尼沒有的藥性抵抗反應。2種藥物均可以作為晚期NSCLC患者的二線標準治療藥物,都可以給患者帶來延長生命的希望,但是具體選取哪種藥物，應依照患者臨床特點進行綜合考慮。由于吉非替尼的價格較高[19]，因此在經濟條件較為寬裕的情況下,可選擇吉非替尼，從而使得晚期NSCLC患者獲得更多的生存受益。

表3　2組患者治療后生存情況比較

表4　2組患者治療后的嚴重不良反應比較　[例(%)]

注：與吉非替尼組不良反應發生率比較，aP<0.05

本次研究因為選取樣本量較小,未對選取的患者組織標本進行嚴格要求，并沒有做細胞基因突變檢查,這也是本次研究的不足點。吉非替尼靶向治療可給肺癌患者提供個體化的訂制治療[20]，從而對當前晚期NSCLC的治療格局產生重大變革[21]。然而，如何對適宜人群提供相應的適應治療從而獲得最大化的臨床收益依然是現代腫瘤科治療必須解決的問題[22，23]。雖然，現在吉非替尼這類基因類藥物價格較高而不能在我國被廣泛普及[24]，但是隨著人民生活水平的不斷提高,這種價高質優的新產品將會逐步變成常規化的普遍抗癌藥品，其廣泛的市場前景不可估量。

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