頸內動脈重度狹窄患者視網膜神經纖維層與神經節細胞復合體的改變

王淑然，瞿遠珍，楊柳

眼動脈起源于頸內動脈，是眼部供血的主要來源。頸內動脈狹窄可引起眼部血流動力學改變，導致多種眼缺血性病變，包括一過性黑蒙、缺血性視神經病變、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈淤滯、眼缺血綜合征、虹膜紅變等[1-4]。這些癥狀或體征的發現往往早于頸內動脈狹窄引起的其他病變，包括腦血管病。眼部病變具有可視性，因此對頸內動脈狹窄具有重要警示作用，可及時發現盡早治療，保護視功能的同時還能預防腦血管意外。Stevens等人曾報道慢性頸動脈狹窄導致視網膜缺血，進而視網膜神經節細胞丟失、視神經退行性變[5]。這些漸進性損害多發生于常規臨床檢查可見的眼缺血表現之前，因此我們使用光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）對頸內動脈重度狹窄或閉塞患者的視網膜神經纖維層（peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL）和神經節細胞復合體（ganglion cell complex，GCC）進行分析，以期對頸內動脈狹窄患者的視網膜視神經慢性缺血提供新的客觀、敏感評估指標。

1 對象與方法

1.1 患者收集 回顧性連續收集2015年7月-2016年7月于首都醫科大學附屬北京天壇醫院行主動脈弓+全腦數字減影血管造影檢查（digital subtraction angiography，DSA）的頸內動脈狹窄患者。

入選標準：①年齡＞18歲；②經DSA證實單側頸內動脈重度狹窄（≥70%）或閉塞，對側頸內動脈無明顯狹窄或狹窄程度＜50%；③入院后進行OCT檢查并有pRNFL、GCC、RNFL的檢查數據。排除標準：青光眼、視網膜病變、球鏡屈光度＞±3.0DS、嚴重屈光間質混濁、OCT信號指數＜45、糖尿病。同期選取經頸動脈超聲檢查明確頸內動脈無明顯狹窄，同時不伴有視網膜、視神經病變的年齡、性別匹配的健康志愿者作為對照組。

依據DSA結果判斷頸內動脈狹窄率，計算公式：狹窄度=（1-頸內動脈最窄處血流寬度／頸內動脈膨大處模擬內徑）×100%[6]。

1.2 方法 收集入組者的年齡、性別等一般資料及高血壓病史。根據病例資料收集頸內動脈狹窄患者的pRNFL厚度、GCC厚度、RNFL缺損、GCC丟失比例等數據。對照組右眼行OCT檢查獲取相應數據。

1.2.1 OCT檢查 應用美國Optovue公司RTVue-100 OCT的GCC和視乳頭（optic nerve head，ONH）程序測量。GCC是以黃斑為中心，掃描區域7 mm×7 mm；ONH是以視乳頭為中心，掃描直徑為3.45 mm，計算機自動分析測量黃斑區GCC厚度和pRNFL厚度，掃描時同時獲取GCC體積百分比。主要分析指標為GCC平均厚度、pRNFL平均厚度、出現RNFL缺損、GCC丟失的百分比。

GCC厚度是從內界膜到內叢狀層外界之間的黃斑各層的總平均厚度[7]。RNFL缺損、GCC丟失分別定義為ONH程序和GCC程序測量生成的彩色厚度圖中RNFL厚度、GCC厚度部分為紅色顯示。彩色厚度顯示圖即將掃描的每個部位數值與同年齡組正常人相比，將差異進行統計學分析，并以色彩表示，綠色為數值位于正常人區間，黃色為處于臨界狀態，紅色為超出正常人范圍。

1.2.2 頸動脈系統檢查 病例組所有患者均由神經介入科行DSA檢查；對照組均行多普勒超聲檢查排除頸內動脈狹窄。

1.2.3 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件對結果進行數據分析。計數資料用百分率表示，計量資料符合正態分布，以表示。組間計數資料的比較采用Pearson卡方檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 一般資料 共收集56例單側頸內動脈狹窄或閉塞患者（112眼）的資料，男43例86眼，女13例26眼，男女比例為3.3∶1，年齡43～82歲，平均（64.39±8.69）歲，有高血壓病史者35例。右側頸內動脈重度狹窄或閉塞者25例（44.6%），左側頸內動脈重度狹窄或閉塞者31例（55.4%）。頸內動脈狹窄率70%～89%者18例；90%～99%者25例；閉塞者13例。正常對照組56例，男41例，女15例，年齡41～79歲，平均（64.36±8.78）歲，有高血壓病史者33例。病例組和對照組在年齡、性別、高血壓患病率方面無顯著差異（表1）。

2.2 OCT檢查結果

2.2.1 pRNFL和黃斑區GCC平均厚度分析 病例組頸內動脈狹窄同側眼較對側眼的pRNFL平均厚度、黃斑區GCC平均厚度均較薄，差異有顯著性（P=0.008，P=0.047）。病例組頸內動脈狹窄同側眼較正常對照組右眼的pRNFL平均厚度、黃斑區GCC平均厚度均較薄，差異有顯著性（P=0.001，P=0.013）（表2）。

2.2.2 病例組RNFL缺損、黃斑區GCC丟失情況 病例組頸內動脈狹窄同側眼較對側眼出現RNFL缺損、GCC丟失的比例均較高，差異有顯著性（P=0.007，P=0.004）（表3）。病例組中共17例患者狹窄同側眼未出現RNFL缺損和黃斑區GCC丟失。

表1 病例組和正常對照組一般資料比較

表2 病例組頸內動脈狹窄同側眼和對側眼及正常對照組右眼pRNFL、黃斑區GCC平均厚度比較（μm）

表3 病例組頸內動脈狹窄同側眼和對側眼出現RNFL缺損和GCC丟失比例的比較[眼/（%）]

3 討論

眼動脈是頸內動脈主要分支，眼部組織血液供應的主要來源，頸內動脈狹窄可引起多種缺血性眼病[2，4，7]。研究表明，頸內動脈狹窄治療后可顯著改善眼動脈、視網膜中央動脈的血流速度，反向證實了頸內動脈狹窄對眼部血供的影響[8]。由于眼部病變的可視性，眼缺血癥狀和體征的發現多早于缺血性腦血管病變，因此對頸內動脈狹窄及其引起的腦供血不足等病變具有重要預警作用。研究發現出現相關眼部表征的患者，70%已發生了50%以上的頸動脈狹窄[2]。Stevens等人報道頸動脈閉塞引起慢性視網膜神經節細胞丟失、視神經退行性變[5]，近期研究表明卒中患者RNFL缺損發生率較高[9]。這些提示我們在可見的眼缺血表現之前，頸內動脈狹窄可能已導致RNFL和GCC厚度的改變。目前較公認的能引起血流動力學障礙的頸內動脈狹窄率在70%[10-11]，因此在本研究中對頸內動脈狹窄程度超過70%以上，即重度狹窄患者的RNFL和GCC厚度進行了定量分析。

黃斑區神經節細胞高度密集，是探測神經節細胞早期損害的理想部位。RNFL是神經節細胞的軸突，匯聚于視盤，盤周RNFL厚度可對整個視網膜神經節細胞進行評估[12-13]。本研究中，病例組頸內動脈狹窄同側眼的pRNFL和GCC厚度與對側眼及正常對照組右眼比較，差異均有顯著性，提示狹窄同側眼的神經節細胞和神經纖維受損。

RNFL和GCC厚度可隨年齡增長出現生理性變薄，多種病理因素也可導致其厚度降低，包括青光眼、視網膜病變、視神經病變等眼部病變，糖尿病、高血壓等全身血管性病變[9]。持續存在頸動脈或頸內動脈重度狹窄導致視網膜脈絡膜毛細血管閉塞及收縮，出現視網膜慢性缺血缺氧[7]，研究認為這種慢性缺血缺氧通過氧化應激、神經節細胞逆向軸漿流運輸受損機制引起視網膜神經纖維層及節細胞損害[14]。Yamamoto曾建立慢性頸動脈閉塞大鼠模型，發現第一個24 h內視網膜小膠質細胞激活，亞鐵血紅素氧化酶-1上調，細胞凋亡蛋白酶-3活化，1周后神經節細胞受到影響，2個月后內核層的細胞受累，4個月后光感受器受累[15]。由于血流動力學改變，供給視網膜或視神經的微小血管急性栓塞可致RNFL微梗死[9]。慢性或間歇性的視神經供血不足也可直接導致RNFL變薄[6]。頸內動脈重度狹窄可能通過以上途徑，導致狹窄同側眼的神經節細胞和神經纖維受損，表現為GCC和RNFL厚度的改變。但目前作用機制尚未完全清楚，有待進一步研究。

本研究中狹窄同側眼出現RNFL缺損和GCC丟失的比例明顯高于對側眼。這些患者常規眼部檢查并未發現眼缺血表現，因此與常規眼部檢查相比，RNFL、GCC的損傷出現更早，RNFL缺損和GCC丟失也許可以作為評估頸內動脈狹窄導致其供血器官（顱腦與眼）損害的一個指標，提供更早期的診斷線索。

RNFL和GCC厚度的改變與全身其他病變關系的研究是近幾年的熱點之一，研究表明帕金森、阿爾茨海默等神經變性疾病、中樞神經系統炎性脫髓鞘病變、糖尿病等血管性病變[14，16-18]等可導致RNFL和GCC變薄，卒中、腦小血管病變患者RNFL缺損的發生率也明顯增加[9，19]。本研究與這些研究的結果是相符的。提示我們可將OCT檢查列入神經系統或血管系統病變患者的檢查之中，為疾病篩查或診斷提供更多指導和線索。

頸內動脈狹窄程度與眼部缺血臨床癥狀及RFNL、GCC厚度之間并非平行關系，可能與頭頸部血管有很強代償能力相關。代償啟動后，側支循環開放，頸內動脈狹窄患者眼缺血表現可不明顯[4，20]。血管狹窄程度越重，代償能力越弱；代償不足時，眼部出現相應癥狀和體征[1]。Sayin對25例頸內動脈狹窄患者的RNFL、GCC厚度進行了分析[7]，發現與正常對照組之間沒有顯著差異，與本研究結果不符，可能是由于Sayin的研究中病例組頸內動脈狹窄程度為50%～100%，而既往文獻報道70%以上的狹窄才對頸動脈血流動力學有影響[11]，當頸內動脈狹窄率＜60%時，患者視網膜中央動脈的血流峰值較正常人沒有顯著差異[4，7]。

頸內動脈狹窄患者出現臨床可見的眼部缺血表現之前，我們可以通過OCT對該類患者的pRNFL和GCC厚度進行定量分析，更早發現頸內動脈狹窄對眼部血供的影響，并可在一定程度上對視網膜和視神經受累情況進行評估。另外，OCT檢查所提供的pRNFL和GCC厚度可為頸內動脈狹窄診斷提供線索，以便早期治療和干預。

本研究存在一些局限，包括樣本量相對較小和回顧性的研究方法。在今后的研究中可進一步擴大樣本，將頸內動脈狹窄程度進行分層，深入研究不同程度頸內動脈狹窄導致的pRNFL和GCC的改變。另外，可以將頸內動脈狹窄的側支代償對pRNFL和GCC改變的影響進行更詳細分析和探討。

1 黃敏慧，郜忠海，林列興. 頸動脈狹窄患者眼缺血表現及其影響因素分析[J]. 中華眼底病雜志，2014，30：473-476.

2 趙軍，魏世輝. 頸動脈狹窄致眼缺血性疾病初探[J]. 中國實用眼科雜志，2006，24：521-523.

3 Lawrence PF，Oderich GS. Ophthalmologic findings as predictors of carotid artery disease[J]. Vasc Endovascular Surg，2002，36：415-424.

4 邵嘉濤，李萍，王海波. 不同程度頸內動脈狹窄對患者眼部缺血表現及視網膜中央動脈和眼動脈血流動力學的影響[J]. 中華眼底病雜志，2015，31：49-51.

5 Stevens WD，Fortin T，Pappas BA. Retinal and optic nerve degeneration after chronic carotid ligation：time course and role of light exposure[J]. Stroke，2002，33(4)：1107-1112.

6 European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial：interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis[J]. Lancet，1991，337：1235-1243.

7 Sayin N，Kara N，Uzun F，et al. A quantitative evaluation of poposterior segment of the eye using spectral-domain optical coherence tomography in carotid artery stenosis：a pilot study[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina，2015，46：180-185.

8 Cohn EJ Jr，Sandager GP，Benjamin ME，et al. Assessment focular perfusion after carotid endarterectomy with color-flow duplex scanning[J]. J Vasc Surg，1999，29：665-671.

9 Wang D，Li Y，Wang C，et al. Localized retinal nerve fiber layer defects and stroke[J]. Stroke，2014，45：1651-1656.

10 李錦，袁棟才，張俊領. 頸內動脈狹窄或閉塞患者側支循環開放與臨床表現的關系[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2011，17：821-823.

11 郭彤，張惠蓉. 眼缺血綜合征的臨床特點和頸動脈彩色超聲多普勒圖像特征[J]. 中華眼科雜志，2011，47：228-234.

12 蔡正元，樊瑩，孫曉東. 傅立葉光學相干斷層掃描測量黃斑區節細胞復合體和視網膜神經纖維層的可重復性研究[J]. 上海交通大學學報（醫學版），2012，32：207-210.

13 馮虹，盧艷，楊慧青，等. 視野前青光眼視盤及黃斑神經節細胞復合體相關參數測量分析[J]. 中華眼底病雜志，2014，30：583-587.

14 van Dijk HW，Verbraak FD，Kok PH，et al. Decreased retinal ganglion cell layer thickness in patients with type 1 diabetes[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51：3660-3665.

15 Yamamoto H，Schmidt-Kastner R，Hamasaki DI，et al. Complex neurodegenration in retina following moderate ischemia induced by bilateral common carotid artery occlusion in Wistar rats[J]. Exp Eye Res，2006，82：767-779.

16 Sari ES，Koc R，Yazici A，et al. Ganglion cell-inner plexiform layer thickness in patients with Parkinson disease and association with disease severity and duration[J]. J Neuroophthalmol，2015，35：117-121.

17 Celik M，Kalenderoglu A，Sevgi Karadag A，et al. Decreases in ganglion cell layer and inner plexiform layer volumes correlate better with disease severity in schizophrenia patients than retinal nerve fiber layer thickness：Findings from spectral optic coherence tomography[J]. Eur Psychiatry，2016，32：9-15.

18 Bennett JL，de Seze J，Lana-Peixoto M，et al. Neuromyelitis optica and multiple sclerosis：Seeing differences through optical coherence tomography[J]. Mult Scler，2015，21：678-688.

19 Kim M，Park KH，Kwon JW，et al. Retinal nerve fiber layer defect and cerebral small vessel disease[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52：6882-6886.

20 馮雪艷，牟明春，趙俊華. 原發性眼后節缺血性疾病頸部彩色多普勒超聲特征相關分析[J]. 中國實用眼科雜志，2014，32：946-949.

【點睛】本研究對單側頸內動脈重度狹窄或閉塞患者的眼底光學相干斷層掃描檢查的數據進行了回歸性分析，并與無血管狹窄的患者檢查結果比較，結果提示頸內動脈重度狹窄或閉塞可導致視盤周圍視網膜神經纖維層和黃斑區神經節細胞復合體厚度變薄，丟失率升高，可以作為腦動脈狹窄的早期識別癥狀。