微環境治療改善難治性創面細菌耐藥療效分析

羅藝，練慧斌，鞠海賓，主父中印江蘇省蘇北人民醫院，江蘇揚州 225001

微環境治療改善難治性創面細菌耐藥療效分析

羅藝，練慧斌，鞠海賓，主父中印
江蘇省蘇北人民醫院，江蘇揚州 225001

目的探討創面微環境個體化治療在改善難治性創面細菌耐藥中的應用。方法整群選取2013年6月—2015年6月期間在該院完成治療的63例非手術難治性創面患者隨機分為個體化治療組和常規治療組，個體化治療組31例，常規治療組32例，治療前比較兩組患者在性別、年齡方面差異無統計學意義。在全身治療的基礎上，將耐藥突變選擇窗理論應用于臨床，設計創面微環境個體化治療方案，對兩組患者治療前后分別進行創面分泌物細菌培養及藥敏試驗檢測，統計分析所得數據。結果個體化治療組中9例（9/31）檢出耐藥菌，常規治療組中21（21/32）例檢出耐藥菌，差異有統計學意義（χ2=8.45，P＜0.05）。結論創面微環境個體化治療能夠有效的改善難治性創面患者治療中廣泛耐藥菌感染狀況。

難治性創面；耐藥突變選擇窗理論；個體化治療方案

難治性創面通常可以理解為在各種內在或外界因素作用下創面不能通過正常的創面愈合進程達到愈合，進入一種病理性炎癥反應狀態，局部組織缺血、乏氧、營養代謝障礙，從而導致創面經久難愈[1]。創面上存在的大量變性、壞死物質及滲出的組織液給病原菌提供了良好的培養基而造成了創面病原菌感染，若不能及時、有效的將其控制，大量繁殖的細菌可以侵襲臨近及深層組織，可以進入血液循環，不僅影響創面的愈合[2]，更可能引起全身感染、敗血癥、感染中毒性休克、甚至死亡。所以，控制感染是治療難治性創面的一個重要環節，而全身應用抗生素是治療感染極其有效且相當重要的手段之一，但隨著抗生素的大量應用而出現的各種耐藥、甚至多重耐壓菌株使得臨床醫師在選擇有效抗生素的時候左右為難[3]。為了尋求能盡量避免耐藥菌的產生，更有效的控制創面感染的治療方法，根據耐藥突變選擇窗理論（Mutant Selection Windows,MSW）[4]制定了創面微環境個體化治療方案，并在2013年6月—2015年6月間應用于臨床，取得了一定的效果，為阻止新的耐藥株的出現、更有效的治愈感染性疾病提供了新的思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取該院2013年6月—2015年6月期間收治的符合如下條件的患者共63例：①診斷為褥瘡、下肢靜脈性潰瘍、深度燒傷創面、外傷后皮膚壞死等難治性創面，且存在創面感染；②入院時評估患者該處創面短時間（2周）內在該院現有醫療條件治療下將難以愈合，或不能滿足植皮條件經手術植皮愈合，或是患方堅持不同意手術治療的；③沒有嚴重肝、腎、心功能損害的。經倫理委員會批準并取得患方知情同意后按照隨機數字表法分為個體化治療組和常規治療組，排除個體化治療組中因轉科而無法完成治療的2例，個體化治療組31例，其中男18例，女13例，年齡18～78歲，平均(48.3±17.3)歲；常規治療組32例，其中男22例，女10例，年齡21～89歲，平均(41.3±16.0)歲。對兩組患者在性別、年齡方面進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 全身情況治療 該研究中63例患者均取得創面分泌物細菌培養陽性結果，均根據病原學證據選擇敏感抗生素，按照該藥的藥品說明書確定其用法與用量進行抗感染治療，并據患者個體情況給予相應的營養支持，提供充足的能量、蛋白質、維生素等，改善營養狀況，積極糾正貧血以及低蛋白血癥，并注意調控血糖，強化呼吸道管理，盡量避免出現院內呼吸道、泌尿系感染、下肢靜脈血栓等情況。

1.2.2 局部創面治療 常規治療組每日進行常規換藥治療，不人為限定每日換藥時間，采用0.2%洗必泰或碘伏進行創面消毒，以0.9%生理鹽水沖洗，盡量清除創面分泌物及壞死組織，無菌敷料妥善包扎。

個體化治療組中，每日根據患者當前所使用的敏感抗生素的藥品說明書在其達到藥物峰濃度后進行創面微環境治療，根據創面情況，若創面壞死組織殘留較多，則在常規消毒、清創后應用磺胺嘧啶銀乳膏均勻涂于創面，厚約2 mm，并超出創緣約1～2 cm，促進創面蠶食脫痂，再依次用凡士林紗布、無菌紗布覆蓋創面并妥善包扎；若創面壞死組織殘留較少，但肉芽生長欠佳，則在消毒、清創后應用本院自制優鎖溶液濕敷，再用無菌敷料包扎，如若創面滲出較多，則根據實際情況增加換藥次數。從而改變細菌已適應的創面環境，以多種選擇壓力同時作用于細菌，減少耐藥菌株的選擇優勢，約兩周后重新評估創面，對于再次進行創面分泌物細菌培養，每位患者均同時進行3組細菌培養及藥敏試驗。

1.3 觀測指標

1.3.1 創面評價 根據治療前后患者創面，以創面完全愈合；創面縮小，部分愈合（創面縮小面積大于原面積的20%，但并未完全愈合）以及創面較治療前變化不明顯（創面縮小面積小于原面積的20%）為標準評價創面情況。

1.3.2 創面分泌物細菌培養指標 對于每位患者，凡是治療后所進行3組創面分泌物細菌培養及藥敏試驗中有一組結果為耐藥菌生長便記為篩選出耐藥菌。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 創面愈合情況

所有63例患者治療后創面均未完全愈合，其中個體化治療組創面部分愈合的5例，較治療前無明顯變化的26例；常規治療組創面部分愈合的4例，較治療前無明顯變化的28例，兩組相較差異無統計學意義（χ2=0.17，P＞0.05）。

2.2 耐藥菌檢出情況

個體化治療組中9例篩選出耐藥菌，常規治療組中21例篩選出耐藥菌，兩組相較差異無統計學意義（χ2=8.45，P＜0.05）。

3 討論

在該研究中，不管是常規治療組還是個體化治療組，所有63例患者經2周左右的規律換藥治療，其合并感染的創面愈合趨勢并不明顯，總共僅9例患者創面較治療前縮小超過20%。這也印證了目前我們對難治性創面的認識。難治性創面的特點是長期、慢性病理性炎癥，經常規治療創面在短時間內難以出現明顯的好轉，表現為創面感染難以控制，創底變性、壞死組織難以徹底清除，可能伴有骨外露，肉芽生長不新鮮，創面范圍難以縮小，甚至可能有擴大趨勢[5]。而難治性創面常常合并的感染經抗生素治療后往往在一段時間后檢出耐藥菌，臨床治療棘手[6]。陳方凱等[7]在應用美寶燒傷濕潤膏治療一例脛前難治性創面過程中，共進行創面分泌物細菌培養12次，其中前9次結果為鮑曼不動桿菌2次、魯菲不動桿菌2次、醋酸鈣不動桿菌1次、弗勞地枸櫞酸桿菌1次、肺炎克雷伯菌3次，歷經156 d治療后方才轉為正常菌群生長。

在該研究中，個體化治療組中僅9例檢出耐藥菌，而常規治療組中22例檢出耐藥菌，表明基于耐藥突變選擇窗理論的微環境個體化治療組在減少耐藥菌檢出方面較常規治療組有顯著優勢。耐藥突變選擇窗理論認為當藥物濃度低于最低抑菌濃度（Minimal inhibition concentration,MIC）時，抗菌藥物因濃度太低而達不到殺菌效果，同時因不存在選擇壓力而不會促使耐藥菌株的選擇性增殖；當藥物濃度高于防耐藥變異濃度（Mu tant prevention concentration,MPC）時，只有發生2次或2次以上耐藥突變的菌株才被選擇，因菌株很難同時具備2個或2個以上的耐藥突變位點而難以出現選擇性擴增；MIC與MPC之間即為耐藥突變選擇窗，若藥物濃度處于耐藥突變選擇窗中，雖然抗菌藥物能產生殺菌效果，但發生一次耐藥突變的細菌就能出現選擇性增殖，逐漸表現出臨床耐藥[8]。對于大多數藥物而言，要么血漿或組織液中藥物濃度很難超過MPC，要么該濃度將引起患者嚴重的不良反應[9]。所以增加一種或多種選擇條件是關閉耐藥突變選擇窗的有效方法，比如聯合用藥[10]。

優鎖溶液是將12.5 g的漂白粉和12.5 g的硼酸碾細、混勻后加入1 000 mL的蒸餾水，搖勻、靜置24 h，然后取上面的澄清液體而得。磺胺嘧啶銀乳膏[13]在國內被廣泛應用于各階段的燒傷治療中，此藥的抗菌作用歸功于銀離子和磺胺嘧啶2個方面。對于難治性創面感染的患者來說，由于感染灶即是創面，大多位于體表，可以通過外科手段直接減少創面細菌量、改變創面微環境使之不利于細菌的生長、繁殖，從而可以將創面微環境治療作為一個選擇壓力，將根據藥敏試驗選擇的抗生素達到MIC作為一個選擇壓力，同時施加這2個選擇壓力，則可以關閉或是縮小耐藥突變選擇窗，可以有效的減少治療過程中新的耐藥菌株的出現。

而適當改變創面酸堿性，Na+、K+、HCO3-等離子濃度是否能起到類似效果將是我們下一步的研究方向。

4 結語

通過臨床經驗總結，在壞死組織較多的創面應用磺胺嘧啶銀乳膏，壞死組織減少后使用優鎖溶液濕敷創面，取得了較好的抗菌效果。并且，結合防耐藥突變選擇窗理論，選擇合適的創面微環境治療時機，減少了耐藥菌株的選擇優勢，有效的阻止了難治性創面治療過程中耐藥菌株的廣泛出現，為創面盡早愈合創造了條件，取得了良好的治療效果。

[1]Firsov AA,Portnoy YA,Strukova EN,et al.Predicting bacterial resistance using the time inside the mutant selection window:possibilities and limitations[J].Int J Antimicrob A-gents,2014,44(4):301-305.

[2]李全,王凌峰.難愈性創面治療新進展[J].中華損傷與修復雜志:電子版,2012,7(4):61-64.

[3]DrlicaK.Antibioticresistance:can we beat the bugs[J].Drug Discov Today,2001(6):714-716.

[4]Zhao XL,DrlicaK.Restricting the selection of antibioticresistant mutant s:a general strategy derived f romfluoroquinolone studies[J].Clin Infect Dis,2006,33(3):147-156.

[5]劉強(綜述),邵家松(審校).慢性難愈性創面的形成機制及治療進展[J].中國臨床新醫學,2013(9):917-920.

[6]郭海水,路遠.慢性難愈性創面綜合治療方法探討[J].山西醫藥雜志,2014(9):1052-1054.

[7]陳方凱,李曉輝,龔海粟,等.MEBT/MEBO治療慢性難愈性創面的臨床療效分析[J].中國燒傷創瘍雜志,2014,26(2): 119-124.

[8]阮兆娟.抗生素聯合應用對細菌耐藥突變選擇窗影響的研究進展[J].中國醫療前沿,2013(23):20.

[9]Zhang B,Gu X,Li Y,et al.In vivo evaluation of mutant selection window of cefquinome against Escherichia coli in piglet tissue-cage model[J].BMC Vet Res,2014,16(10):297.

[10]邵世峰.抗生素聯合應用對細菌耐藥突變選擇窗影響的研究進展[J].醫學綜述,2012,18(15):2447-2449.

Clinical Analysis of Individualized Treatment for Microenvironment in Reducing Occurrence of Strain with Bacterial Drug Resistance in Treatment of Refractory Wounds

LUO Yi,LIAN Hui-Bin,JU Hai-Bin,ZHUFU Zhong-yin
Department of Burn and Plastic Surgery,Subei People's Hospital,Yangzhou,Jiangsu Province,225001 China

ObjectiveTo investigate the clinical value of the individualized treatment for microenvironment in reducing occurrence of strain with bacterial drug resistance in the treatment of refractory wounds.Methods63 patients hospitalized in our wards from June 2013 to June 2015 were divided into the individual treatment group (ITG,n=31)and the conventional treatment group (CTG,n=32)according to the random number table.There were no differences in sex or age before treatment between the two groups.The individualized treatment for microenvironment was made according to the mutant selection windows theory,which was used in guiding the clinical treatment.Patients in both groups were treated with internal medical therapy and nursing,and individualized treatment were added to study group,while conventional treatment were added to control group.Bacterial culture of wound exudate and drug sensitivity test were performed before and after treatment in two groups.The data obtained were employed to proceed on the statistical analysis and the table production.Results9 cases（9/31）in ITG were proved to be infected by drug-resistance bacteria,compared with 21 cases（21/32）in CTG. Significant differences were found between the two groups,χ2=8.45,P＜0.05.ConclusionIt is effective to use the individualized treatment for microenvironment to reduce occurrence of strain with bacterial drug resistance in the treatment of refractory wounds.

Refractory wounds;Mutant selection windows;Individual treatment

R5

A

1674-0742（2015）11（c）－0105-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2015.33.105

2015-08-25）

羅藝（1985.8-），男，四川人，博士，主治醫師，研究方向：各種燒傷及急慢性創面的治療。

練慧斌（1983.8-），男，江蘇人，碩士，主治醫師，研究方向：急慢性創面的治療、各種燒傷的急救。