微環(huán)境治療改善難治性創(chuàng)面細(xì)菌耐藥療效分析

羅藝，練慧斌，鞠海賓，主父中印江蘇省蘇北人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州 225001

微環(huán)境治療改善難治性創(chuàng)面細(xì)菌耐藥療效分析

羅藝，練慧斌，鞠海賓，主父中印
江蘇省蘇北人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州 225001

目的探討創(chuàng)面微環(huán)境個(gè)體化治療在改善難治性創(chuàng)面細(xì)菌耐藥中的應(yīng)用。方法整群選取2013年6月—2015年6月期間在該院完成治療的63例非手術(shù)難治性創(chuàng)面患者隨機(jī)分為個(gè)體化治療組和常規(guī)治療組，個(gè)體化治療組31例，常規(guī)治療組32例，治療前比較兩組患者在性別、年齡方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在全身治療的基礎(chǔ)上，將耐藥突變選擇窗理論應(yīng)用于臨床，設(shè)計(jì)創(chuàng)面微環(huán)境個(gè)體化治療方案，對(duì)兩組患者治療前后分別進(jìn)行創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)分析所得數(shù)據(jù)。結(jié)果個(gè)體化治療組中9例（9/31）檢出耐藥菌，常規(guī)治療組中21（21/32）例檢出耐藥菌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.45，P＜0.05）。結(jié)論創(chuàng)面微環(huán)境個(gè)體化治療能夠有效的改善難治性創(chuàng)面患者治療中廣泛耐藥菌感染狀況。

難治性創(chuàng)面；耐藥突變選擇窗理論；個(gè)體化治療方案

難治性創(chuàng)面通常可以理解為在各種內(nèi)在或外界因素作用下創(chuàng)面不能通過(guò)正常的創(chuàng)面愈合進(jìn)程達(dá)到愈合，進(jìn)入一種病理性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，局部組織缺血、乏氧、營(yíng)養(yǎng)代謝障礙，從而導(dǎo)致創(chuàng)面經(jīng)久難愈[1]。創(chuàng)面上存在的大量變性、壞死物質(zhì)及滲出的組織液給病原菌提供了良好的培養(yǎng)基而造成了創(chuàng)面病原菌感染，若不能及時(shí)、有效的將其控制，大量繁殖的細(xì)菌可以侵襲臨近及深層組織，可以進(jìn)入血液循環(huán)，不僅影響創(chuàng)面的愈合[2]，更可能引起全身感染、敗血癥、感染中毒性休克、甚至死亡。所以，控制感染是治療難治性創(chuàng)面的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，而全身應(yīng)用抗生素是治療感染極其有效且相當(dāng)重要的手段之一，但隨著抗生素的大量應(yīng)用而出現(xiàn)的各種耐藥、甚至多重耐壓菌株使得臨床醫(yī)師在選擇有效抗生素的時(shí)候左右為難[3]。為了尋求能盡量避免耐藥菌的產(chǎn)生，更有效的控制創(chuàng)面感染的治療方法，根據(jù)耐藥突變選擇窗理論（Mutant Selection Windows,MSW）[4]制定了創(chuàng)面微環(huán)境個(gè)體化治療方案，并在2013年6月—2015年6月間應(yīng)用于臨床，取得了一定的效果，為阻止新的耐藥株的出現(xiàn)、更有效的治愈感染性疾病提供了新的思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取該院2013年6月—2015年6月期間收治的符合如下條件的患者共63例：①診斷為褥瘡、下肢靜脈性潰瘍、深度燒傷創(chuàng)面、外傷后皮膚壞死等難治性創(chuàng)面，且存在創(chuàng)面感染；②入院時(shí)評(píng)估患者該處創(chuàng)面短時(shí)間（2周）內(nèi)在該院現(xiàn)有醫(yī)療條件治療下將難以愈合，或不能滿(mǎn)足植皮條件經(jīng)手術(shù)植皮愈合，或是患方堅(jiān)持不同意手術(shù)治療的；③沒(méi)有嚴(yán)重肝、腎、心功能損害的。經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得患方知情同意后按照隨機(jī)數(shù)字表法分為個(gè)體化治療組和常規(guī)治療組，排除個(gè)體化治療組中因轉(zhuǎn)科而無(wú)法完成治療的2例，個(gè)體化治療組31例，其中男18例，女13例，年齡18～78歲，平均(48.3±17.3)歲；常規(guī)治療組32例，其中男22例，女10例，年齡21～89歲，平均(41.3±16.0)歲。對(duì)兩組患者在性別、年齡方面進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 全身情況治療 該研究中63例患者均取得創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，均根據(jù)病原學(xué)證據(jù)選擇敏感抗生素，按照該藥的藥品說(shuō)明書(shū)確定其用法與用量進(jìn)行抗感染治療，并據(jù)患者個(gè)體情況給予相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)支持，提供充足的能量、蛋白質(zhì)、維生素等，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，積極糾正貧血以及低蛋白血癥，并注意調(diào)控血糖，強(qiáng)化呼吸道管理，盡量避免出現(xiàn)院內(nèi)呼吸道、泌尿系感染、下肢靜脈血栓等情況。

1.2.2 局部創(chuàng)面治療 常規(guī)治療組每日進(jìn)行常規(guī)換藥治療，不人為限定每日換藥時(shí)間，采用0.2%洗必泰或碘伏進(jìn)行創(chuàng)面消毒，以0.9%生理鹽水沖洗，盡量清除創(chuàng)面分泌物及壞死組織，無(wú)菌敷料妥善包扎。

個(gè)體化治療組中，每日根據(jù)患者當(dāng)前所使用的敏感抗生素的藥品說(shuō)明書(shū)在其達(dá)到藥物峰濃度后進(jìn)行創(chuàng)面微環(huán)境治療，根據(jù)創(chuàng)面情況，若創(chuàng)面壞死組織殘留較多，則在常規(guī)消毒、清創(chuàng)后應(yīng)用磺胺嘧啶銀乳膏均勻涂于創(chuàng)面，厚約2 mm，并超出創(chuàng)緣約1～2 cm，促進(jìn)創(chuàng)面蠶食脫痂，再依次用凡士林紗布、無(wú)菌紗布覆蓋創(chuàng)面并妥善包扎；若創(chuàng)面壞死組織殘留較少，但肉芽生長(zhǎng)欠佳，則在消毒、清創(chuàng)后應(yīng)用本院自制優(yōu)鎖溶液濕敷，再用無(wú)菌敷料包扎，如若創(chuàng)面滲出較多，則根據(jù)實(shí)際情況增加換藥次數(shù)。從而改變細(xì)菌已適應(yīng)的創(chuàng)面環(huán)境，以多種選擇壓力同時(shí)作用于細(xì)菌，減少耐藥菌株的選擇優(yōu)勢(shì)，約兩周后重新評(píng)估創(chuàng)面，對(duì)于再次進(jìn)行創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)，每位患者均同時(shí)進(jìn)行3組細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 創(chuàng)面評(píng)價(jià) 根據(jù)治療前后患者創(chuàng)面，以創(chuàng)面完全愈合；創(chuàng)面縮小，部分愈合（創(chuàng)面縮小面積大于原面積的20%，但并未完全愈合）以及創(chuàng)面較治療前變化不明顯（創(chuàng)面縮小面積小于原面積的20%）為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)創(chuàng)面情況。

1.3.2 創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)指標(biāo) 對(duì)于每位患者，凡是治療后所進(jìn)行3組創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)中有一組結(jié)果為耐藥菌生長(zhǎng)便記為篩選出耐藥菌。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 創(chuàng)面愈合情況

所有63例患者治療后創(chuàng)面均未完全愈合，其中個(gè)體化治療組創(chuàng)面部分愈合的5例，較治療前無(wú)明顯變化的26例；常規(guī)治療組創(chuàng)面部分愈合的4例，較治療前無(wú)明顯變化的28例，兩組相較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.17，P＞0.05）。

2.2 耐藥菌檢出情況

個(gè)體化治療組中9例篩選出耐藥菌，常規(guī)治療組中21例篩選出耐藥菌，兩組相較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.45，P＜0.05）。

3 討論

在該研究中，不管是常規(guī)治療組還是個(gè)體化治療組，所有63例患者經(jīng)2周左右的規(guī)律換藥治療，其合并感染的創(chuàng)面愈合趨勢(shì)并不明顯，總共僅9例患者創(chuàng)面較治療前縮小超過(guò)20%。這也印證了目前我們對(duì)難治性創(chuàng)面的認(rèn)識(shí)。難治性創(chuàng)面的特點(diǎn)是長(zhǎng)期、慢性病理性炎癥，經(jīng)常規(guī)治療創(chuàng)面在短時(shí)間內(nèi)難以出現(xiàn)明顯的好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為創(chuàng)面感染難以控制，創(chuàng)底變性、壞死組織難以徹底清除，可能伴有骨外露，肉芽生長(zhǎng)不新鮮，創(chuàng)面范圍難以縮小，甚至可能有擴(kuò)大趨勢(shì)[5]。而難治性創(chuàng)面常常合并的感染經(jīng)抗生素治療后往往在一段時(shí)間后檢出耐藥菌，臨床治療棘手[6]。陳方凱等[7]在應(yīng)用美寶燒傷濕潤(rùn)膏治療一例脛前難治性創(chuàng)面過(guò)程中，共進(jìn)行創(chuàng)面分泌物細(xì)菌培養(yǎng)12次，其中前9次結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌2次、魯菲不動(dòng)桿菌2次、醋酸鈣不動(dòng)桿菌1次、弗勞地枸櫞酸桿菌1次、肺炎克雷伯菌3次，歷經(jīng)156 d治療后方才轉(zhuǎn)為正常菌群生長(zhǎng)。

在該研究中，個(gè)體化治療組中僅9例檢出耐藥菌，而常規(guī)治療組中22例檢出耐藥菌，表明基于耐藥突變選擇窗理論的微環(huán)境個(gè)體化治療組在減少耐藥菌檢出方面較常規(guī)治療組有顯著優(yōu)勢(shì)。耐藥突變選擇窗理論認(rèn)為當(dāng)藥物濃度低于最低抑菌濃度（Minimal inhibition concentration,MIC）時(shí)，抗菌藥物因濃度太低而達(dá)不到殺菌效果，同時(shí)因不存在選擇壓力而不會(huì)促使耐藥菌株的選擇性增殖；當(dāng)藥物濃度高于防耐藥變異濃度（Mu tant prevention concentration,MPC）時(shí)，只有發(fā)生2次或2次以上耐藥突變的菌株才被選擇，因菌株很難同時(shí)具備2個(gè)或2個(gè)以上的耐藥突變位點(diǎn)而難以出現(xiàn)選擇性擴(kuò)增；MIC與MPC之間即為耐藥突變選擇窗，若藥物濃度處于耐藥突變選擇窗中，雖然抗菌藥物能產(chǎn)生殺菌效果，但發(fā)生一次耐藥突變的細(xì)菌就能出現(xiàn)選擇性增殖，逐漸表現(xiàn)出臨床耐藥[8]。對(duì)于大多數(shù)藥物而言，要么血漿或組織液中藥物濃度很難超過(guò)MPC，要么該濃度將引起患者嚴(yán)重的不良反應(yīng)[9]。所以增加一種或多種選擇條件是關(guān)閉耐藥突變選擇窗的有效方法，比如聯(lián)合用藥[10]。

優(yōu)鎖溶液是將12.5 g的漂白粉和12.5 g的硼酸碾細(xì)、混勻后加入1 000 mL的蒸餾水，搖勻、靜置24 h，然后取上面的澄清液體而得。磺胺嘧啶銀乳膏[13]在國(guó)內(nèi)被廣泛應(yīng)用于各階段的燒傷治療中，此藥的抗菌作用歸功于銀離子和磺胺嘧啶2個(gè)方面。對(duì)于難治性創(chuàng)面感染的患者來(lái)說(shuō)，由于感染灶即是創(chuàng)面，大多位于體表，可以通過(guò)外科手段直接減少創(chuàng)面細(xì)菌量、改變創(chuàng)面微環(huán)境使之不利于細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖，從而可以將創(chuàng)面微環(huán)境治療作為一個(gè)選擇壓力，將根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇的抗生素達(dá)到MIC作為一個(gè)選擇壓力，同時(shí)施加這2個(gè)選擇壓力，則可以關(guān)閉或是縮小耐藥突變選擇窗，可以有效的減少治療過(guò)程中新的耐藥菌株的出現(xiàn)。

而適當(dāng)改變創(chuàng)面酸堿性，Na+、K+、HCO3-等離子濃度是否能起到類(lèi)似效果將是我們下一步的研究方向。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，在壞死組織較多的創(chuàng)面應(yīng)用磺胺嘧啶銀乳膏，壞死組織減少后使用優(yōu)鎖溶液濕敷創(chuàng)面，取得了較好的抗菌效果。并且，結(jié)合防耐藥突變選擇窗理論，選擇合適的創(chuàng)面微環(huán)境治療時(shí)機(jī)，減少了耐藥菌株的選擇優(yōu)勢(shì)，有效的阻止了難治性創(chuàng)面治療過(guò)程中耐藥菌株的廣泛出現(xiàn)，為創(chuàng)面盡早愈合創(chuàng)造了條件，取得了良好的治療效果。

[1]Firsov AA,Portnoy YA,Strukova EN,et al.Predicting bacterial resistance using the time inside the mutant selection window:possibilities and limitations[J].Int J Antimicrob A-gents,2014,44(4):301-305.

[2]李全,王凌峰.難愈性創(chuàng)面治療新進(jìn)展[J].中華損傷與修復(fù)雜志:電子版,2012,7(4):61-64.

[3]DrlicaK.Antibioticresistance:can we beat the bugs[J].Drug Discov Today,2001(6):714-716.

[4]Zhao XL,DrlicaK.Restricting the selection of antibioticresistant mutant s:a general strategy derived f romfluoroquinolone studies[J].Clin Infect Dis,2006,33(3):147-156.

[5]劉強(qiáng)(綜述),邵家松(審校).慢性難愈性創(chuàng)面的形成機(jī)制及治療進(jìn)展[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué),2013(9):917-920.

[6]郭海水,路遠(yuǎn).慢性難愈性創(chuàng)面綜合治療方法探討[J].山西醫(yī)藥雜志,2014(9):1052-1054.

[7]陳方凱,李曉輝,龔海粟,等.MEBT/MEBO治療慢性難愈性創(chuàng)面的臨床療效分析[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志,2014,26(2): 119-124.

[8]阮兆娟.抗生素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)細(xì)菌耐藥突變選擇窗影響的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療前沿,2013(23):20.

[9]Zhang B,Gu X,Li Y,et al.In vivo evaluation of mutant selection window of cefquinome against Escherichia coli in piglet tissue-cage model[J].BMC Vet Res,2014,16(10):297.

[10]邵世峰.抗生素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)細(xì)菌耐藥突變選擇窗影響的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(15):2447-2449.

Clinical Analysis of Individualized Treatment for Microenvironment in Reducing Occurrence of Strain with Bacterial Drug Resistance in Treatment of Refractory Wounds

LUO Yi,LIAN Hui-Bin,JU Hai-Bin,ZHUFU Zhong-yin
Department of Burn and Plastic Surgery,Subei People's Hospital,Yangzhou,Jiangsu Province,225001 China

ObjectiveTo investigate the clinical value of the individualized treatment for microenvironment in reducing occurrence of strain with bacterial drug resistance in the treatment of refractory wounds.Methods63 patients hospitalized in our wards from June 2013 to June 2015 were divided into the individual treatment group (ITG,n=31)and the conventional treatment group (CTG,n=32)according to the random number table.There were no differences in sex or age before treatment between the two groups.The individualized treatment for microenvironment was made according to the mutant selection windows theory,which was used in guiding the clinical treatment.Patients in both groups were treated with internal medical therapy and nursing,and individualized treatment were added to study group,while conventional treatment were added to control group.Bacterial culture of wound exudate and drug sensitivity test were performed before and after treatment in two groups.The data obtained were employed to proceed on the statistical analysis and the table production.Results9 cases（9/31）in ITG were proved to be infected by drug-resistance bacteria,compared with 21 cases（21/32）in CTG. Significant differences were found between the two groups,χ2=8.45,P＜0.05.ConclusionIt is effective to use the individualized treatment for microenvironment to reduce occurrence of strain with bacterial drug resistance in the treatment of refractory wounds.

Refractory wounds;Mutant selection windows;Individual treatment

R5

A

1674-0742（2015）11（c）－0105-03

10.16662/j.cnki.1674-0742.2015.33.105

2015-08-25）

羅藝（1985.8-），男，四川人，博士，主治醫(yī)師，研究方向：各種燒傷及急慢性創(chuàng)面的治療。

練慧斌（1983.8-），男，江蘇人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：急慢性創(chuàng)面的治療、各種燒傷的急救。