靜脈應用阿替普酶在急性缺血性卒中治療中的應用

陳勝云，王丹丹，楊中華，趙性泉

卒中是全球第二大致死性疾病，而在中國已躍居到第一位，其發病人數占全球所有卒中人數的1/5[1-2]。目前，超過700萬的中國人患有卒中，其中約65%是缺血性卒中。隨著人數的增加，中國的衛生系統面臨著巨大的壓力和負擔[3-4]。1996年重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）在美國上市，主要針對15歲以上發達國家的急性缺血性卒中患者進行靜脈溶栓治療[5]。2001年，rtPA在中國批準使用，其有效性已被循證醫學證實，在臨床的應用也已被各國指南推薦。但是由于院前延誤、轉運患者延誤以及藥物自身時間窗的限制，靜脈應用rtPA溶栓治療并沒有得到很好的推廣。近些年，隨著我國醫療水平的提高和國民醫療常識的儲備，越來越多的人意識到對于卒中患者而言，時間就是生命的概念，一些急性發作的缺血性卒中患者都在很短的時間內被送到有溶栓資質的醫療機構并接受規范的溶栓治療，挽救了許多有致殘致死可能性的卒中患者。

2016年2月，美國心臟協會（American Heart Association，AHA）、美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）共同發布了急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入和排除標準科學原理的聲明，對既往發布的指南進行了一些內容的補充和闡述。針對包括年齡、卒中嚴重程度及美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、癥狀持續時間、妊娠或產褥期、腦出血、化驗檢查異常、既往手術外傷史、合并其他嚴重內科疾病等不同方面的急性缺血性卒中患者靜脈應用阿替普酶溶栓治療的情況進行了說明[6]。總體來講，臨床醫生在接診患者時對溶栓患者的選擇水平不同，主要緣于對溶栓排除標準的理解，目前沒有一個絕對的排除標準，一些既往的溶栓排除標準如老年人、嚴重卒中、糖尿病或高血糖以及計算機斷層掃描（computed tomography，CT）已經提示梗死，但面積較小的患者目前仍可以進行溶栓治療。臨床實踐會對臨床醫師溶栓排除標準的設定產生多樣化的影響，由于一些排除條件的證據不充分，謹慎的臨床醫師就會選擇不進行溶栓治療，而另外一部分醫師則會選擇進行積極的溶栓治療。再有，不同卒中人群中的排除指征也不盡相同，不同種族、不同國家的卒中患者靜脈溶栓的排除標準會存在著一定的差異，因此一些國外的研究結論不一定就適用于我國的卒中患者。此外，臨床醫師的實踐經驗以及卒中患者的個體差異也對溶栓治療及效果產生一定的影響。

在新聲明中，關于不同卒中嚴重程度與應用靜脈溶栓的推薦與2013年AHA/ASA發布的聲明有些變化，本期文章已有具體說明。對于發病3 h內的癥狀嚴重的卒中患者，在排除其他禁忌證后，醫生應當積極地進行溶栓治療，而不要被有較高的出血轉化風險所牽絆。因為綜合來講，對于癥狀較重的卒中患者，溶栓后的收益仍是大于風險的。而對于那些癥狀輕微的發病3 h內的卒中患者來講，靜脈使用阿替普酶溶栓治療仍然是Ⅰ級推薦的。醫生不能因為患者的癥狀輕微，就主觀將其靜脈溶栓的獲益排除，這些患者仍然是有致殘的風險和可能性，而靜脈溶栓則依舊是這類患者最佳的急性期治療方式。然而，對于那些經過判斷沒有致殘風險的癥狀輕微的卒中患者來講，醫生考慮是可以進行溶栓治療，但不是強烈推薦，因為這類患者本身致殘風險就很小，醫務人員應當通過更多的試驗和研究以及個體化分析，來權衡比較每一位患者的風險－獲益比，從而做出最后的判斷。

歐洲藥品管理局認為，嚴重缺血性卒中的腦出血并發癥和死亡風險很高，不能進行靜脈溶栓治療。但是這個結論并不是基于高級別的證據，而是根據當時幾個臨床試驗[比如歐洲協作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study,ECASS）和ECASS Ⅱ]的排除標準。最近的兩個研究比如卒中治療安全保證研究（Virtual International Stroke Trials Archive,VISTA）和第三次國際卒中試驗（Third International Stroke Trial，IST-3）發現對于NIHSS≥25分的患者采取靜脈溶栓能夠改善患者的預后，只是無統計學差異；兩個研究都沒有報道這組患者的腦出血或癥狀性腦出血的情況[7-8]。隨著卒中嚴重性的增加，癥狀性腦出血的風險越來越高。但是，在制訂了卒中治療安全保證研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）風險評分（一個預測溶栓相關癥狀性腦出血的方法）的過程中，研究者發現高NIHSS評分者的這種風險是比較平穩的。為了進一步證明嚴重卒中溶栓的安全性，來自瑞典的Mazya等[9]利用SITS-ISTR登記研究的數據，比較了NIHSS＞25分（OFF-LABEL，歐洲）和NIHSS 15～25分者靜脈溶栓的安全性和預后。該研究的數據來自于2002-2013年SITSISTR登記研究，共57 247例急性缺血性卒中患者接受了靜脈rtPA溶栓治療。其中868例（1.5%）NIHSS＞25分，19 995例（34.9%）NIHSS為15～25分。觀察指標包括腦實質出血、癥狀性腦內出血、死亡率和功能預后。結果發現，NIHSS＞25分組和NIHSS為15～25分組腦實質出血的比例分別為10.7%和11%（P=0.79），SITS-MOST研究（SITSMonitoring Study）定義的癥狀性腦內出血分別為1.4%和2.5%（P=0.052），3個月死亡率分別為50.4%和26.9%（P＜0.001），3個月功能獨立者分別為14%和29%（P＜0.001）。多變量分析結果沒有改變上述發現。在NIHSS＞25分者中，后循環卒中比例更高（36.2%和7.4%，P＜0.001），治療時間窗＞3 h者更常見（26.2%和14.5%）。最后作者認為，NIHSS＞25分者與NIHSS為15～25分者相比沒有過度增加腦出血的風險，提示：NIHSS＞25分者較高的死亡率以及較低的功能獨立是由卒中嚴重性、后循環缺血導致意識受損以及時間的延遲造成的。NIHSS＞25分者出血風險較低的原因，作者認為與高比例的后循環卒中有關。這個研究結果為NIHSS＞25分者靜脈溶栓提供了3級證據[9]。

對于大血管閉塞患者，靜脈溶栓的開通率不夠令人滿意。而關于急性缺血性卒中患者的血管內治療近些年來成為一大熱點。新英格蘭等雜志相繼報道了5個關于血管內治療缺血性卒中的臨床大型研究，提示血管內治療對急性缺血性卒中患者有效[10]。在本期刊登的廖曉凌等的研究，研究者們通過回顧性總結急性大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）閉塞性腦梗死后靜脈溶栓患者的資料，分析MCA閉塞患者靜脈溶栓的開通情況，發現MCA閉塞性腦梗死患者靜脈溶栓具有較高的血管開通率，血管再通與預后顯著相關。同血管內治療相比，靜脈溶栓具有操作簡單，時間延誤短、費用較低的優勢，故在臨床實踐工作中，對于MCA閉塞患者，不一定非要一味追求去動脈開通，尤其對于不具備血管內治療團隊，或血管內治療團隊到位較慢，可能造成治療時間明顯延誤的情況，或是血管內治療風險較高的患者，如腎功能較差、動脈路徑差或不穩定斑塊多，存在較大栓塞風險的患者，靜脈溶栓應是不該放棄且要作為首選的治療。當然，對于有血管內治療條件的中心，最佳的處理方法仍應是在啟動靜脈溶栓時，若評估可能存在急性MCA閉塞，應同時盡快啟動血管內治療準備，酌情橋接治療。

總之，靜脈溶栓治療是缺血性卒中急性期最有效的治療方法，醫務人員應當在指南和各種循證醫學證據的指導下，積極對急性缺血性卒中患者開展有效的治療。

1 Wang Y，Liao X，Zhao X，et al.Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China：analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[J].Stroke，2011，42：1658-1664.

2 Johnston SC，Mendis S，Mathers CD.Global variation in stroke burden and mortality：estimates from monitoring，surveillance，and modelling[J].Lancet Neurol，2009，8：345-354.

3 Wang YL，Wu D，Liao X，et al.Burden of stroke in China[J].Int J Stroke，2007，2：211-213.

4 Liu M，Wu B，Wang WZ，et al.Stroke in China：epidemiology，prevention，and management strategies[J].Lancet Neurol，2007，6：456-464.

5 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333：1581-1587.

6 Demaerschalk BM，Kleindorfer DO，Adeoye OM，et al.Scientific rationale for the inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2016，47：581-641.

7 Berge E，Cohen G，Roaldsen MB，et al.Effects of alteplase on survival after ischaemic stroke (IST-3)：3 year follow-up of a randomised，controlled，open-label trial[J].Lancet Neurol，2016，15：1028-1034.

8 Phan TG，Clissold B，Ly J，et al.Stroke severity and comorbidity index for prediction of mortality after ischemic stroke from the virtual international stroke trials archiveacute collaboration[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25：835-842.

9 Mazya MV，Lees KR，Collas D，et al.IV thrombolysis in very severe and severe ischemic stroke：Results from the SITS-ISTR Registry[J].Neurology，2015，85：2098-2106.

10 Song D，Cho AH.Previous and recent evidence of endovascular therapy in acute ischemic stroke[J].Neurointervention，2015，10：51-59.