急性缺血性卒中血管內治療的臨床效果與效率評價

鄧一鳴，霍曉川，高峰，莫大鵬，馬寧，孫瑄，宋立剛，王伊龍，王擁軍，趙性泉，繆中榮

卒中是全世界成年人第二死因與第一致殘原因[1-2]。在我國，卒中發病率仍有逐年上升的趨勢[3]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[4]。諸多試驗表明，降低AIS患者的死亡率及提高其功能預后的關鍵在于盡早開通閉塞血管，恢復血流再灌注[5]。此前，早期血管開通治療方法主要是靜脈溶栓等藥物治療，在我國，其治療效果與效率均得到驗證[6]。但由于時間窗嚴格及大動脈閉塞再通比率低等原因[7-8]，只有少數患者可以獲益，90 d內仍有21%的患者死亡，存活患者致殘率也高達68%[9]。然而從2014年底到2015年半年時間里，全球范圍內幾項AIS血管內治療臨床試驗結果發表并證實，血管內治療技術治療急性缺血性卒中可獲得明顯獲益，這其中包括荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the netherlands，MRCLEAN）[10]，加拿大的前循環近端閉塞小病灶性卒中的血管內治療并強調最短化計算機斷層掃描（computed tomography，CT）至再通時間臨床試驗（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times trial，ESCAPE）[11]，澳大利亞的延長急性神經功能缺損至動脈內溶栓時間的臨床試驗（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits with intra-arterial therapy，EXTEND-IA）[12]，北美組SolitaireTM血管內機械取栓作為急性缺血性卒中血管內主要治療試驗（SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke trial，SWIFTPRIME）[13]，及西班牙8 h內支架取栓與內科治療隨機對照研究（revascularization with solitaire FR devicevsbest medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight hours of symptom onset，REVASCAT）[14]。這些試驗結果相繼發布在《新英格蘭醫學雜志》上，因此，歐洲卒中協會和美國神經外科介入協會相繼發布專家共識，并將急性期血管內取栓的循證醫學證據提高到Ⅰ級推薦，A級證據[15-16]。我國也隨之發布了《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015》[17]。

在我國，機械取栓裝置費用昂貴，隨著新技術即將大規模開展，我國衛生行政管理部門及醫保定價部門迫切需要明確AIS患者血管內治療的臨床效果與效率，以作為更新國家醫療管理及醫療保險相關政策的理論依據。本研究便是為解決以上問題而設計，應用卒中預后特異和非特異評估體系以及衛生經濟學評估體系，評價急性缺血性卒中血管內治療的臨床效果與效率。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇首都醫科大學附屬北京天壇醫院于2015年1-4月收治的符合急性缺血性卒中血管內治療的患者，分為血管內治療組和對照組。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①年齡18～80歲；②臨床診斷缺血性卒中，神經功能缺損癥狀＞30 min且在治療前未緩解；③既往無明顯功能殘障（mRS≤1）；④入院時NIHSS評分≥8且＜30；⑤患者預計在卒中癥狀出現3～8 h能使用至少一個SolitaireTM裝置；⑥基于單相、多相或動態電子計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）/磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA），確認患者存在癥狀性顱內動脈閉塞，閉塞出現在頸動脈或大腦中動脈M1段，或能夠至少供血50%MCA區域的M2段；⑦患者或患者的法定代理人同意本研究的信息收集，并且已簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①CT平掃或DWI提示存在中/大范圍梗死核心：定義在癥狀性顱內動脈栓塞區域出現廣泛的早期缺血改變（ASPECT評分為0～6分）。②其他途徑確認存在中/大范圍梗死核心：包括單相、多相或動態CTA示與對側灌注相比，病灶側無側支循環或僅有微小側支循環的區域大于MCA整個區域的50%；CT灌注示（＞8 cm覆蓋面積）在責任MCA區域，CBV減低且CBF明顯減低的區域或ASPECT評分＜6，或CT灌注示（＞8 cm覆蓋面積）在責任MCA區域，CBV減低且CBF明顯減低的區域大于1/3MCA供血區域。③CTA/MRA檢查結束后90 min內未能完成股動脈穿刺。④卒中時伴發癲癇。⑤3個月內有卒中發作史。⑥初步判定為非動脈粥樣硬化性和栓塞。⑦患者存在可能影響神經功能評估的精神或神經疾病病史。⑧可疑的膿毒性栓子或細菌性心內膜炎。⑨已知腦出血、蛛網膜下腔出血、顱內動靜脈畸形或腫瘤病史。⑩最近3個月內存在增加出血風險的疾病，如嚴重肝臟疾病、潰瘍性胃腸疾病。過去10 d內接受大型手術，有顯著創傷或出血疾病。未能控制的高血壓，定義為間隔至少10 min的3次重復測量確認收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞100 mmHg。腎功能衰竭，定義為血清肌酐＞2.0 g/L（177 mmol/L）或腎小球濾過率＜30 ml/（min×1.73 m2）。血小板計數＜100×109/L。血糖水平＜2.8 mmol/L或＞22.2 mmol/L。患者正在口服抗凝藥物治療，如華法林，且國際標準化比值＞1.5。在48 h內使用過肝素且APTT超過實驗室正常值上限。懷疑血管閉塞的病因，為動脈內夾層。臨床病史結合過去的影像或臨床判斷，提示腦梗死為慢性病變。無股動脈搏動者。DSA檢查禁忌，嚴重造影劑過敏或碘造影劑絕對禁忌。妊娠，或患者為育齡婦女且尿或血β-HCG陽性。

凡是符合以上無排除標準且符合入組標準的患者，均向患者或法定代表人介紹試驗知情同意。同意納入試驗且愿意接受介入治療的患者納入血管內治療組；同意納入試驗但拒絕接受介入或者資料不全的患者納入對照組。本試驗通過首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會通過。

1.3 干預措施 所有入組患者入院后在靜脈溶栓時間窗內均給予標準劑量阿替普酶靜脈注射，同時給予積極控制血壓、微泵滴注尼莫地平注射液，維持水、電解質及酸堿平衡治療并術前準備，包括心電圖及凝血功能檢查。血管內治療組患者均給予氣管插管及全身麻醉，全身肝素化后全腦血管造影，明確阻塞部位，在責任血管近端置入導引導管，在微導絲引導下到達閉塞血管遠端，利用微導管將SolitaireTM裝置推送至閉塞血管遠端并超過血栓部位，固定推送導絲保持SolitaireTM裝置在原位不動，將SolitaireTMFR在血栓遠端釋放，支架釋放5～10 min后，利用持續吸引將SolitaireTM裝置及微導管作為整體回收，一并取出血栓。術后即刻造影顯示頸內動脈、大腦中動脈，了解血管再通情況。術后繼續控制血壓，根據病情使用低分子肝素抗凝治療，24～36 h后復查頭顱CT平掃。

1.4 統計學分析 對血管內治療組和對照組在性別、既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動）等方面采用了χ2檢驗，兩組患者年齡、到院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、癥狀發生到就診時間及給予阿替普酶時間、入院時改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評級采用秩和檢驗，對兩組在1年內累積醫療花費、1年內住院次數、住院天數及ICU住院天數采用秩和檢驗。所得數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線信息比較 血管內治療組和對照組在性別、既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動）等方面采用了χ2檢驗，兩組間差異無顯著性（表1）。兩組患者年齡、到院時NIHSS評分、癥狀發生到就診時間及給予阿替普酶時間（表1），血管內治療組和對照組比較差異亦無顯著性。入院時mRS評級采用秩和檢驗，其中對照組中度（2～3級）及重度（4～5級）殘疾分別為11例和34例，血管內治療組中度及重度殘疾分別為14例和23例，比較差異亦無顯著性。

2.2 卒中預后特異性評價體系 兩組患者14 d NIHSS評分血管內治療組較對照組采用秩和檢驗比較，血管內治療組明顯優于對照組；90 d及1年內卒中發生率采用χ2檢驗，可以發現血管內治療組的卒中再發率低于對照組，兩組比較差異有顯著性。與對照組相比，血管內治療組患者1年內院內感染、急性心肌梗死、癥狀性腦出血采用χ2檢驗，兩組間差異無顯著性（表2）。入院后90 d mRS評級采用秩和檢驗，對照組無殘疾或輕度（0～1級）、中度（2～3級）、重度殘疾（4～5級）及死亡人數分別為3例、15例、23例和4例，血管內治療組分別為17例、12例、3例和5例，血管內治療組較對照組明顯改善。

2.3 衛生經濟學評估體系 血管內治療組在1年內累積醫療花費與對照組比較采用秩和檢驗，發現兩組差異無顯著性，但血管內治療組1年內住院次數及ICU住院日較對照組減少，在1年內累積藥費方面較對照組下降（表3）。

3 討論

從20世紀90年代開始就有學者研發機械性取栓裝置治療急性缺血性卒中，機械性取栓相對于藥物溶栓治療具有以下幾大優勢：應用于大血管的重建，在數字減影血管造影下檢測血管再通及其程度，使用溶栓藥物少，腦出血發生率低，機械取栓的時間窗延長，閉塞血管再通率高。但血管內機械性取栓也存在潛在危險：血管痙攣、血管夾層、血管穿孔或破裂及碎裂血栓進入遠端血管引起新的梗死等[18]。美國FDA于2012年批準SolitaireTMFR應用于AIS患者腦血管閉塞的再通，它是繼Merci和Penumbra裝置后第3個批準用于急性缺血性卒中的機械裝置。SolitaireTM系統較Merci操作更為簡單，再通率高，同時血管穿孔等并發癥較低[19]。

血管內治療可以明顯提高經過篩選患者的治療質量。在本研究中，經過嚴格入排標準篩選的AIS患者，血管內治療入院后14 d NIHSS評分，90 d mRS評級，90 d與1年內的卒中再發率這幾項關鍵指標均優于對照組。這表明血管內治療可以明顯提高經過篩選患者的治療質量，提高患者的預后功能。早在2012年的一項系統回顧中搜索從2008-2012年發表的13篇關于SolitaireTM支架裝置的文章，共262例患者，整體閉塞血管成功再通率達89.7%。3個月內癥狀性腦出血的發生率和死亡率分別是6.8%、11.1%，47.3%患者預后良好mRS≤2[20]。2014-2015年ESCAPE、EXTENDIA、SWIFTPRIME、MR CLEAN及REVASCAT這5項國際大樣本多中心隨機對照研究均顯示，與藥物溶栓相比，SolitaireTM支架取栓治療時間窗長（前循環為6～8 h）、血管再通率高（85%～91%），能顯著改善顱內外大血管閉塞所致AIS患者的臨床預后、降低病死率[9-14]。因此，2015年國際卒中大會著重肯定了SolitaireTM支架取栓在AIS治療中的作用，并將其寫入AIS治療指南。2015年中國卒中協會亦將SolitaireTM支架取栓治療寫入《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015》[17]，推薦用于AIS的治療（Ⅰ類推薦，A級證據）。

血管內治療可以提高醫療效率。本研究表明，在1年的隨訪過程中，血管內治療組并沒有增加患者的醫療費用，反而降低了患者的住院次數及藥費。雖然腦動脈支架等高值耗材可能會增加單次住院費用，但從長期隨訪來看，并沒有增加醫療費用。有研究發現，對卒中患者住院費用影響最大的因素是住院天數，要控制患者的住院費用，就首先必須控制住院天數[21]。

本研究給予篩選的AIS患者血管內治療，可以改善患者的預后，從而降低患者反復門診及住院治療的次數，減少1年累積住院日及ICU住院日，從而有效地控制住院醫療費用，并降低藥費。相信在更長時間的隨訪中，血管內治療在控制醫療費用與藥費的效果會更加明顯。同時，本研究并沒有納入對殘障患者的照顧等其他社會或家庭支出。但相信，血管內治療可有效地降低重度殘障患者的比例，進而進一步減輕這些隱性的社會和家庭負擔。

本研究的不足之處有如下幾點。本研究為非隨機對照研究，采取對照具有一定偏倚。同時，由于血管內治療在我國剛剛大規模開展，臨床研究經驗不足，試驗設計難免不完善，對于血管內治療指征的把握以及血管內治療操作的熟練程度，都需要更多積累。同時，入組患者樣本數量有限，對研究結果產生一定影響。血管內治療其遠期效果及大樣本的結果有待進一步研究。

表1 對照組與血管內治療組基線信息比較

表2 對照組與血管內治療組治療效果比較

表3 對照組與血管內治療組衛生經濟學指標比較

急性顱內外大血管閉塞性AIS患者，機械取栓治療在時間窗、血管再通率和患者預后等方面均顯著優于藥物溶栓治療，目前已逐漸成為首選治療方式。在時間窗內盡早開通閉塞血管是AIS救治的關鍵。因此，建立“卒中綠色通道”，縮短患者入院、分診、檢查、治療的時間顯得尤為重要。在明確是否伴有大血管閉塞之前，給予阿替普酶靜脈溶栓，同時急診行腦血管造影準備取栓的“橋接治療”方式已逐漸被更多的醫療界同行認可。

另外，仍需向大眾及基層醫院普及血管內治療的意義。目前我國民眾及基層衛生醫療人員對AIS的理解程度不高，常因分診、等待檢查結果、會診、轉診等錯過了最佳治療時間。因此加強對宣傳和防治教育的意義重大。

最后，我國的血管內治療剛剛起步，完善卒中注冊登記將獲得更全面的救治信息，得出循證意義的結論，將有利于更好地指導AIS的治療。同時，由于目前血管內治療仍有大部分費用未列入醫保范圍之內，影響了部分AIS患者的治療。希望我國衛生行政管理部門及醫保定價部門根據實際情況，進一步調整或修改相關AIS的診療指南或規范以及醫療保險相關政策，讓更多患者獲益。

1 Feigin VL.Stroke in developing countries：can the epidemic be stopped and outcomes improved?[J].Lancet Neurol，2007，6：94-97.

2 Strong K，Mathers C，Bonita R.Preventing stroke：saving lives around the world[J].Lancet Neurol，2007，6：182-187.

3 Yang G，Wang Y，Zeng Y，et al.Rapid health transition in China，1990-2010：findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2013，381：1987-2015.

4 Jauch EC，Saver JL，Adams HP Jr，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2013，44：870-947.

5 Yoo AJ，Barak ER，Copen WA，et al.Combining acute diffusion-weighted imaging and mean transmit time lesion volumes with National Institutes of Health Stroke Scale Score improves the prediction of acute stroke outcome[J].Stroke，2010，41：1728-1735.

6 Pan Y，Chen Q，Zhao X，et al.Cost-effectiveness of thrombolysis within 4.5 hours of acute ischemic stroke in China[J].PLoS One，2014，9：e110525.

7 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，1995，333：1581-1587.

8 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2008，359：1317-1329.

9 Rha JH，Saver JL.The impact of recanalization on ischemic stroke outcome：a meta-analysis[J].Stroke，2007，38：967-973.

10 Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al.A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J].N EnglJ Med，2015，372：11-20.

11 Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al.Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372：1019-1030.

12 Campbell BC，Mitchell PJ，Kleinig TJ，et al.Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J].N Engl J Med，2015，372：1009-1018.

13 Saver JL，Goyal M，Bonafe A，et al.Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs.t-PA alone in stroke[J].N Engl J Med，2015，372：2285-2295.

14 Jovin TG，Chamorro A，Cobo E，et al.Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J].N Engl J Med，2015，372：2296-2306.

15 European Stroke Organisation (ESO).Consensus statement on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke[EB].2015.

16 Jayaraman M，Hussain MS，Abruzzo T，et al.Embolectomy for stroke with emergent large vessel occlusion (ELVO)：report of the Standards and Guidelines Committee of the Society of Neuro Interventional Surgery[J].J Neurointerv Surg，2015，7：316-321.

17 中國卒中學會，中國卒中學會神經介入分會，中華預防醫學會卒中預防與控制專業委員會介入學組.急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015[J].中國卒中雜志，2015，10：590-606.

18 胡昔奇，夏鷹.急性缺血性腦卒中機械性取栓研究進展[J].中國老年學雜志，2015，35：5023-5025.

19 Saver JL，Jahan R，Levy EI，et al.Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke(SWIFT)：a randomized，parallel-group，non-inferiority trial[J].Lancet，2012，380：1241-1249.

20 Koh JS，Lee SJ，Ryu CW，et al.Safety and efficacy of mechanical thrombectomy with solitaire stent retrieval for acute ischemic stroke：a systematic review[J].Neurointervention，2012，7：1-9.

21 Deng Y，Jiao Y，Hu R，et al.Reduction of length of stay and costs through the implementation of clinical pathways for stroke management in China[J].Stroke，2014，45:e81-e83.