老年人甲狀腺功能異常與認知功能損害的關系

劉　瓊　衛家芬

中國.上海市嘉定工業區社區衛生服務中心　201815　E-mail:115169330@qq.com　△通訊作者

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·綜述·

老年人甲狀腺功能異常與認知功能損害的關系

劉瓊衛家芬△

中國.上海市嘉定工業區社區衛生服務中心201815E-mail:115169330@qq.com△通訊作者

【摘要】本文綜述了老年人甲狀腺功能異常與認知功能損害的關系，進而對臨床工作人員進行指導，防止誤診。分別從行為學、動物實驗、神經影像學和神經電生理等方面探討甲狀腺功能對認知功能的影響。

【關鍵詞】甲狀腺；功能異常；認知功能損害；神經影像;綜述

The Relationship between Thyroid Dysfunction and Cognitive Impairment of the Elderly

Liu Qiong,Wei Jiafen

Shanghai City Industrial Zone Jiading Community Health Service Center,Shanghai 201815,China

甲狀腺功能異常在老年人內分泌疾病中較常見，甲狀腺功能異常分為甲減(甲狀腺功能減退癥)、甲亢(甲狀腺功能亢進癥)、亞臨床甲減癥(亞臨床甲狀腺功能減退癥)、亞臨床甲亢癥(亞臨床甲狀腺功能亢進癥)。甲狀腺發生變化而導致內分泌調節功能的減退是由于老年人全身臟器功能在年齡增長的情況下產生變化引起的，其另一原因則是老年人對胺碘酮等含碘藥物的長時間服用導致的。如果對甲狀腺功能異常不能全方位的認識，尤其是在老年人的體征缺乏典型性的情況下，臨床表現上難以辨別區分，以致誤診情況時有發生[1-2]。甲狀腺激素的重要作用是維持成人腦功能和調節代謝[3-4]。老年人認知功能(包括記憶、注意、視空間功能、語言流暢性、情感等)的減退就是由于甲狀腺功能異常引起的，臨床上由于常誤以為老年癡呆而延誤最佳治療時間，故臨床工作應著重注意。

1甲狀腺功能亢進癥(甲亢)與認知功能損害

由于甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥稱為甲亢，臨床上主要表現分為循環、神經、消化等系統代謝亢進和興奮性增高。實驗室檢查分為三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)升高，促甲狀腺激素(TSH)明顯降低等，其中對游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)升高的檢驗更為可靠。

在老年人群中甲亢的發病率為0.4%～2.4%。甲亢患者產生主觀抱怨通常分為注意力分散，焦慮煩躁和記憶力減退等[5]。研究發現抑郁[6]、焦慮障礙[7]對甲亢患者的療效和生活質量產生影響。甲亢對患者認知功能是否在記憶(memory)、注意(at

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tention)、執行功能(executive function)等方面產生影響，報道的情況不相同。王玉霞[8]等對1名67歲的男性甲亢癡呆患者通過單光子發射計算機斷層成像術(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)研究報道，患者的雙側顳頂葉(bilateral temporal-parietal)灌注降低，通過抗甲狀腺藥的治療病癥是可以逆轉的，較好的改善了示蹤物攝取和相關腦區的認知功能。有關專家在對事件相關電位研究中表明,甲亢的激素水平與認知功能障礙有緊密聯系，其原因是甲亢患者的智能損害具有廣泛性，T4水平與N 2和P 3潛伏期延長互相影響，具有正相關關系。相關研究人員通過磁共振波譜研究發現，甲亢患者的執行功能和工作記憶受大腦的頂枕葉(parietooccipital)、額中部(midfrontal)、枕葉中部(midoccipital)代謝異常所影響。有研究通過功能磁共振成像(FMRI)研究發現，健康人對執行工作記憶任務與甲亢患者并無統計學差異。

核醫學成像技術已經證實甲亢患者大腦代謝存在異常。張利紅[9]等通過正電子發射斷層成像術(Positron Emission Tomography，PET)發現甲亢患者顳下部(uncus and inferior temporal gyrus)和大腦的海馬溝回糖代謝下降，患者影響頂葉下部(the inferior parietal lobe)和后扣帶回(the posterior cingulate)的代謝活動。修雁[10]等對甲亢患者行SPECT腦血流灌注顯像，發現影響甲狀腺激素、自身免疫抗體水平的因素是患者大腦邊緣系統、額葉血流灌注減低。甲狀腺激素作用的主要區域為海馬，大腦皮質，紋狀體和杏仁核。Bensenor[11]等研究發現,老年人在年齡增長的情況下，神經元被甲亢對老年人腦產生的過量甲狀腺素發生氧化應激損害。也有學者認為腦細胞的代謝加速，甲狀腺激素增高，神經細胞興奮性增高，引起神經功能的異常是甲亢患者的腦功能異常的原因。

2甲狀腺功能減退癥(甲減)與認知功能損害

甲減是一種全身性低代謝綜合征，是由于低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗引起的。Tsh在血清中的含量增多，但FT4、FT3以及T4、T3在血清中的水平降低，主要表現在FT4降低，甲狀腺功能減退癥在老年人中發病率0.4～6%。存在情感淡漠、心理活動減慢、記憶障礙癥狀的患者占甲減患者的71%～91%。大腦不能維持充足的能量消耗，影響神經遞質的傳遞，記憶，代謝減低，以及其他更高級的腦功能產生的原因是因為甲狀腺功能減退。PET表明甲減患者雙側杏仁核、海馬前扣帶回和右扣帶回區域活動減少[12]。Hasegawa M[13]等運用MRI掃描技術，發現甲狀腺功能減退患者腦部體積明顯縮小，出現腦溝增寬，腦室擴大、皮質萎縮等現象，且在治療后，其體積有增大跡象。T4、FT3、TSH水平影響治療前后大腦體積和腦室容量的變化。

隨著甲減對老年人認知功能影響的研究的不斷深入，證實造成可逆性癡呆的原因是甲減。侯正華[14]等經研究，老年甲減患者的視空間功能、運動速度、記憶、注意受損;年齡越大，認知功能下降越明顯。對阿爾茨海默病(AD)，老年甲減患者的患病概率大于正常人。專家檢測阿爾茨海默病患者尸體的前額葉甲狀腺激素水平，結果顯示神經病理學Braak分級為V-VI的患者中，T3水平明顯降低，AD的病理學和癡呆表現可能是T4向T3轉化減少的主要原因。張媛媛[15]和潘仲林[16]研究選取不同年齡組原發性甲減患者，通過韋氏記憶量表(WMS)檢測其認知功能，對照組記憶商(MQ)高于甲狀腺功能減退組，張媛媛研究發現,甲減程度密度影響患者認知功能，與甲減病程長短無關,患者可以通過堅持服藥來恢復甲狀腺功能，可提高認知功能。而周曉輝研究發現,甲狀腺功能減退的嚴重程度和病程長短都與認知功能受損成正比關系。安莉[17]運用事件相關電位(ERP)技術發現，原發性甲減初診患者FZ，CA，PZ電極位置的N2和P300的潛伏期顯著延長，而FT3、FT4、TSH值不影響P300的潛伏期和頻率。趙維芝[18]在神經心理學測試中研究證實，短時間和長時間記憶的受損與甲減患者完成語言記憶再提取任務有關，但在注意和非語言任務方面與對照組無統計學差異。

對甲減損害認知功能原理的研究也較多，通過對動物實驗，我們發現當患甲減時大鼠前額葉與顳葉神經細胞數目以及海馬齒狀回的神經細胞總數都相應降低;大腦皮質的突觸小泡內的腺嘌呤核苷酸水解增加;在甲減的影響下，大鼠的海馬細胞興奮性突觸后電位和長時程增強電位都有所降低。T3通過特異的結合部位存在于大鼠大腦皮質突觸上，并且影響突觸功能?？赡苁够技诇p大鼠認知功能損傷的原因還有可能與氧化-抗氧化系統的失衡有關，因此研究指出,激素替代治療和輔助抗氧化劑治療可以預防甲減患者發生認知功能障礙。

一部分研究發現,左甲狀腺素不僅有使甲狀腺恢復正常水平的功能還可以對患者情緒障礙和認知能力加以改善[19-20]，但是也有不同的觀點認為激素替代治療的長時間使用還會遺留認知損害癥狀。黃麗瓊[21]通過對發現甲減患者和一般人群的測試對比發現，幸福感分數、運動速度、認知能力尤其是注意、語言、回想方面都存在不同程度的降低。即時回想和延遲回想在故事回想記憶測試中得到的分數都較低,這與趙維芝[22]的研究結果相同的。因為注意和記憶缺損經過甲狀腺激素的長時間治療后依然存在，所以Wekking認為,認知功能降低的決定因素與TSH與甲狀腺抗體并無相關。

3亞臨床甲狀腺疾病與認知功能損害

在老年人當中甲狀腺功能異常的臨床患者較多，亞臨床甲亢癥和亞臨床甲減癥并不能明顯表現出臨床癥狀和體征，但是更多的研究表明,臨床甲亢癥或亞臨床甲減癥不僅成為甲亢和甲減發病危險成因之一，也危害著老年人的認知功能，所以我們應該著重研究亞臨床甲狀腺疾病。但是，現階段尚不能統一對是否亞臨床甲狀腺功能異常的治療意見。

3.1亞臨床甲狀腺功能亢進癥(亞臨床甲亢癥)與認知功能損害

亞臨床甲亢癥產生的原因是FT3、FT4、T3、T4指標在正常范圍情況下，血清促甲狀腺激素(TSH)指標小于正常值并且有輕微的或者無甲亢癥狀。近階段臨床上更多的關注亞臨床甲亢癥。文獻中指出男性患亞臨床甲亢癥率為2.7%～4.5%低于女性的7.5%～8.5%，女性患病中年齡在60歲以上的更是達15%，我國患病率為3.1%。目前認知功能是否受亞臨床甲亢癥的影響文獻很少。臨床甲亢癥有一些癥狀如抑郁、焦慮、易激動等情緒不穩定的狀態[23]與甲亢患者相似。孟媛媛[24]在老年人中挑選1844名年齡在54歲以上的對其檢測中發現亞臨床甲亢癥使患癡呆風險增大。但de Jong[25-26]在對隨機訪問更長時間(5.5年)的另一組1024名年齡在61～91歲患者發現，亞臨床甲亢癥并不影響癡呆的進展。但運用MRI技術研究發現FT4水平越高越易引起海馬和杏仁核萎縮。在隨機調查中發現老年人中，TSH的水平對于癡呆無影響，但在正常情況下內T4和FT4水平越高癡呆風險就越大。吳玉冰[27]研究選取86～89歲老年人發現，行為表現不受TSH的水平的影響。

3.2亞臨床甲狀腺功能減退癥(亞臨床甲減癥)與認知功能損害

亞臨床甲減癥產生的原因是T3、T4指標在正常范圍情況下，血清促甲狀腺激素(TSH)指標升高，并且有輕微的或者無甲亢癥狀。全球發病的范圍為1%～9%，其中年齡在60歲以上的女性患病的概率更是達到20%。

一部分學者研究認為亞臨床甲減癥患者神經心理學檢查表現上并無異常，運用簡易精神狀態量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)測試，比較未治療的亞臨床甲減癥患者與健康者無統計學差異。研究者運用MMSE技術研究患有甲減的女性患者發現認知狀態受損與患此病影響，但在研究中發現，年齡因素對注意功能的減退有影響，因為MMSE敏感性不高，固不能單一的用MMSE評價認知功能。

一部分研究機構對研究產生了不同的結果。Chueire[28]認為,亞臨床甲減癥會使60歲以上的老人更易患抑郁癥。白靜[29]運用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、詞語再認和無意義圖形再認，以及瑞文標準推理測驗等測驗研究亞臨床甲減對老年患者認知功能表現特征，推測左側顳葉內側的海馬在記憶編碼時出現異常引發了記憶障礙。研究人員發現,老年亞臨床甲減癥患者的語言回想(verbalrecall)測試和MMSE測量的測量結果與健康人員比相對較差，但是不影響工作記憶和加工處理速度。Jensovsky運用ERP技術發現P3波潛伏期延長是由于患者的患病時間較長(15±6.3月)，證明出亞臨床甲減癥患者的認知活動受到損傷。

朱德發等運用FMRI技術研究表明,某些工作記憶的腦功能改變與甲狀腺水平過低相關用甲狀腺激素對患者進行替代治療，可以改善患者的工作記憶的成績，腦功能表現正常，提醒患者有治療的必要，這點與早期研究的結果相同。相關研究發現,患病人員在左旋甲狀腺素治療之后，改善了患者的注意、語言流暢性、記憶和執行功能，但由于不同人對激素和代謝變化的感知程度不盡相同，所以其各項認知功能的改善程度不同。Baldini等[30]在對左旋甲狀腺素影響的研究中發現，其具有修復亞臨床甲狀腺減退患者的注意功能受損功能，這一點在國內研究中也得出相同的結論即甲狀腺素替代治療對老年SCH甲減患者的輕度認知功能損傷有一定療效。但有一些人[31]對此提出不同觀點，認為TSH較高的老年人運用甲狀腺素替代治療并無效果，甚至可能有害。也沒有研究得出甲狀腺素替代治療對老年人的認知功能的治療有效果。目前對于替代治療能否成為亞臨床甲狀腺減退患者治療方法，還需要進一步的研究確定。

4結論

甲狀腺功能的正常是保持老年人最佳認知功能的重要基礎，老年人認知功能影響是否與甲狀腺功能異常有關的結論并不統一，其原因為某些認知測試敏感程度不理想或因選取樣本個體有較大的差異，甲狀腺功能異常對老年人癡呆和認知功能損害有影響。但是我們并沒有研究出甲狀腺功能異常與老年人癡呆及認知功能損害二者之間的必要條件還是兩者同時出現。日常臨床工作中，如老年患者認知功能減低，我們要全方面考慮到甲狀腺功能異常出現的情況。今后還需更深層次的探討甲狀腺水平異常和認知功能之間的聯系以及甲狀腺激素對大腦作用的具體機制。

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中圖分類號：R395.9

文獻標識碼：A

文章編號：1005-1252(2016)08-1277-04

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.08.043

(收稿時間：2016-02-15) 2016-02-22)