完全性葡萄胎與胎兒共存臨床研究

完全性葡萄胎與胎兒共存臨床研究

李珠玉陳海天彭軟王子蓮游澤山

【摘要】目的探討完全性葡萄胎與胎兒共存(CMCF)的臨床特征及妊娠結局。方法收集并分析6例CMCF的臨床資料。結果6例中，體外受精-胚胎移植術后妊娠5例，促排卵治療后妊娠1例；妊娠中期發現5例，妊娠早期發現1例；雙胎之一完全性葡萄胎5例，三胎之一完全性葡萄胎1例；要求繼續妊娠1例，要求終止妊娠4例，被迫終止妊娠1例。6例產婦均存活，胎兒存活1例。結論CMCF的發生可能與應用輔助生殖技術相關，其結局取決于病情發展、胎兒染色體及患者意愿。若胎兒染色體正常，且妊娠期間未出現嚴重母體并發癥，有分娩活胎可能，但其繼續妊娠的風險評估仍需進一步的研究。

【關鍵詞】妊娠；完全性葡萄胎；雙胎妊娠；多胎妊娠

收稿日期：(2015-05-23)

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.012

通訊作者，李潔

Clinical study of complete hydatidiform mole and co-existing fetusLiZhuyu,ChenHaitian,PengRuan,WangZilian,YouZeshan.DepartmentofObstetricsandGynecology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China

Correspondingauthor,WangZilian,E-mail:wangzilian2005@aliyun.com

Abstract【】ObjectiveTo explore the clinical characteristics and pregnancy outcomes of complete hydatidiform mole and co-existing fetus (CMCF). MethodsThe data of six CMCF women were analyzed retrospectively. ResultsAmong six CMCF women, five were pregnant after in vitro fertilization and embryo transplantation, and one after ovulation-stimulating treatment. Five patients were diagnosed with CMCF in middle pregnancy and one in early pregnancy. Five cases had twin pregnancy with complete hydatidiform mole and one was triplet pregnanct. One case insisted on continuous pregnancy, four accepted pregnancy termination and one was forced to terminate pregnancy. All six women and one fetus survived. ConclusionsThe incidence of CMCF is probably correlated with the application of assisted reproductive technology. Clinical outcomes depend on disease progression, fetal chromosome and patients’ willingness. If the fetal chromosome is normal and no serious maternal complications occur during pregnancy, the fetus may survive. However, the risk of continuous pregnancy remains to be evaluated.

【Key words】Pregnancy; Complete hydatidiform mole; Twin pregnancy; Multiple pregnancy

完全性葡萄胎與胎兒共存(CMCF)發生率為1/100 000～ 2/100 000，國內外文獻多為個案報道[1]。隨著輔助生殖技術的應用，CMCF相關報道逐漸增多。CMCF雖不常見，但其妊娠合并癥發生率較高，臨床決策較為困難。本研究分析了我院收治的6例CMCF病例，總結其臨床特征，旨在為該病的早期診斷及治療提供依據，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2004年1月至2013年6月在我院診斷為CMCF的6例患者，其中體外受精-胚胎移植(IVF-ET)術后妊娠5例，促排卵治療后妊娠1例。6例均為B超擬診妊娠合并葡萄胎，最終均經病理活組織檢查(活檢)確診為葡萄胎。

二、研究方法

收集6例CMCF患者病歷資料，總結其一般情況、臨床表現、診治情況與妊娠結局。

結果

一、一般情況

6例CMCF患者年齡28～35歲，中位年齡32歲。三胎妊娠之一胎為葡萄胎1例，雙胎妊娠之一胎為葡萄胎5例。妊娠早期(孕9周)發現1例，余5例為孕中期發現，確診時6例患者孕9～24周，見表1。6例患者于妊娠早期均曾行保胎治療。

二、臨床表現

1. 母體

妊娠期間陰道出現不規則流血3例。葡萄胎組織范圍75 mm×10 mm×20 mm～207 mm× 116 mm ×157 mm，診斷時血β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)190～1 690 kU/L不等。其中病例6出現甲狀腺功能亢進(甲亢)，表現為TSH 0.008 mU/L，T310.6 pmol/L，T431.0 pmol/L)，并有肝功能異常(ALT 267 U/L，AST 146 U/L)、尿蛋白陽性、血壓升高(妊娠期高血壓疾病)，余5例母體未出現并發癥，見表1。6例B超均提示妊娠合并葡萄胎，見圖1。

圖1　一例CMCF患者的B超影像圖

A：完全性葡萄胎；B：存活胎的羊水池；C：存活胎兒腹部；D：存活胎的胎盤

2. 妊娠物

病例2為三胎之一完全性葡萄胎，引產妊娠物行熒光原位雜交染色體分析，2個胎兒染色體未見異常，葡萄胎組織染色體為X單體；病例6引產妊娠物行染色體微陣列分析，提示胎兒染色體為46,XX，葡萄胎組織染色體為arr(1-22,X)×2 hmz。病例3、4、5均未行引產妊娠物遺傳學分析，見表1。

三、診治情況與妊娠結局

6例中，要求繼續妊娠1例，要求終止妊娠4例，被迫終止妊娠1例。病例1為要求繼續妊娠者，產前診斷示胎兒染色體正常(46，XY)，孕期平順，未出現相關母體并發癥，至孕37周剖宮產一活男嬰，并清出宮腔內葡萄胎組織約500 g，術中出血200 ml，母胎結局良好，產后10 d測β-HCG，結果呈陰性。4例要求終止妊娠者，病例3予利凡諾羊膜腔注射引產及清宮術，病例2和病例5予陰道放置米索前列醇引產及清宮術，病例4予清宮術。被迫終止妊娠1例(病例6，即出現母體并發癥者)，予剖宮產，術后1個月甲狀腺功能、血壓、尿常規恢復正常，術后2個月測β-HCG，結果呈陰性。病例4發展為持續性妊娠滋養細胞疾病(PGTD)，予化學治療4個療程(方案為氟尿嘧啶1 g、放線菌素D 250 μg靜脈滴注，每日1次，連用6 d)后β-HCG降至陰性，后鞏固1個療程的化學治療，患者痊愈，見表1。所有病例術后病理均證實為葡萄胎。

表1　6例CMCF的臨床資料

討論

CMCF是非常罕見的病種，發病率極低，其發病原因尚不完全清楚。目前多傾向于由2個卵子單獨受精，其中一個正常發育成活胎，另一個因卵子質量問題出現空卵受精，遺傳物質全部來源于父方，其染色體核型為二倍體。文獻報道CMCF 200多例，推測近年來促排卵藥物和輔助生殖技術的廣泛應用可能增加CMCF發生率。Bruchim等[2]推測，誘導排卵藥物如人絕經期促性腺激素(HMG)可使排出的卵子遠多于1個，從而增加“空”卵發生率，這可能是完全性葡萄胎發生的原因之一。此外，輔助生殖技術可能是完全性葡萄胎發生的另一個危險因素，如胚胎在體外培養時間過長、高壓力和大量培養基注射入子宮、胚胎移植時患者向下傾斜的位置、卵母細胞質量和母方或父方年齡等。本研究中的6例患者均發生于IVF-ET術后及促排卵藥物應用后。CMCF常在妊娠中期發現，本研究6例患者中的5例在妊娠中期發現，1例在妊娠早期發現。因部分性葡萄胎(PHM)的胎兒染色體為三倍體，常合并嚴重畸形，大多于妊娠早期死亡，故妊娠中期發現葡萄胎合并胎兒共存首先考慮CMCF[3]。

產前診斷CMCF的重要手段為血β-HCG檢測、B超及細胞遺傳學分析等。其B超的典型特征為子宮內可見有完整胎盤的胎兒，同時可見典型的葡萄胎聲像(宮腔一側為均勻密集似雪花樣回聲反射或蜂窩狀大小不等的暗區)；正常胎盤與葡萄胎聲像不相連或相連但分界線清晰(如本文圖1)，存活胎兒發育正常。隨著超聲技術的提高，中期診斷CMCF是可靠的，但妊娠早期胎兒結構難以辨認，故對要求繼續妊娠者進行產前診斷是必不可少的[4]。因PHM多為三倍體，如胎兒同時存在，其核型也為三倍體，一般臨床預后不佳，確診后需立即終止妊娠。染色體或DNA多態性檢查可準確鑒別CMCF和PHM，故應立即進行產前診斷。可行胎兒羊膜腔穿刺及葡萄胎穿刺取樣，進行胎兒及葡萄胎組織的染色體核型分析及熒光原位雜交。若為二倍體，提示為CMCF。本研究6例中有2例行葡萄胎遺傳學檢查，結果符合完全性葡萄胎的診斷。

對CMCF患者是否繼續妊娠，應遵循個體化的原則。因為處理CMCF有三大難點：①胎兒發育是否正常；②發展成為PGTD；③母體并發癥。所以必須充分尊重患者的個人意愿，綜合考慮患者病情，以及胎兒存活的可能性。若胎兒染色體正常，胎兒發育正常，妊娠過程中葡萄胎的體積變化不大，血清β-HCG水平平穩或有下降，未出現妊娠期高血壓疾病等母體并發癥，則可以繼續妊娠，對葡萄胎不進行干預，讓其與胎兒共存。當然應告知孕婦及家屬，繼續妊娠的活胎率約為25%～38%，發生妊娠期高血壓疾病的風險不低于20%[5-6]。本研究中，病例1產前診斷胎兒染色體正常，患者及家屬要求繼續妊娠，其葡萄胎組織無明顯增大，血β-HCG平穩，妊娠期未出現相關并發癥，胎兒發育正常，順利妊娠至37周。若繼續妊娠過程中，葡萄胎組織體積明顯增大，血清β-HCG水平迅速上升，則應適時終止妊娠，因其并發癥多，可出現子癇前期、陰道流血、卵巢黃素化囊腫、滋養細胞栓塞、甲亢、胎膜早破等并發癥，這些不僅會影響胎兒，嚴重的并發癥將危及患者生命。本研究病例6葡萄胎組織巨大，且增長速度快，妊娠期間出現甲亢、尿蛋白、血壓升高，被迫終止妊娠。

相對于PHM合并活胎，CMCF發生母體并發癥的幾率要高很多，且有更高的風險發展為PGTD。有關CHMF患者發展為PGTD的發生率，不同學者持不同意見。Sebire等[6]統計了77例CHMF中PGTD的發生率為19%，和單純的完全性葡萄胎發展為PGTD (16%)的幾率相似，且繼續妊娠和直接結束妊娠相比并不增加發生PGTD的風險[7]。丁志明等[3]研究5例此類患者未見發展為PGTD者。相反，Matsui等[8]研究了72例CHMF后認為，發生PGTD的風險可高達30.6%，而且在遺傳學檢查確定為父系來源時風險進一步增加至50%。本研究有1例發生PGTD(16.7%)，經化學治療4個療程后血清β-HCG轉陰。

CMCF活胎妊娠的分娩方式推薦剖宮產術。葡萄胎狀胎盤常位于子宮下段，陰道流血風險較大[9]。Klatt等[10]報道CMCF中的葡萄胎成分是前置胎盤，建議在分娩前預防性應用子宮動脈球囊導管預防產后出血。本研究中，病例1胎盤位置正常，孕足月行剖宮產術，術程順利，術中出血不多。

CMCF終止妊娠的方式尚無統一方案。在日本，妊娠早期一般選擇清宮術，妊娠中期則多用陰道內放置前列腺素制劑終止妊娠。Koyama等[11]報道1例妊娠中期(16周)CMCF患者陰道內放置前列腺素制劑終止妊娠，過程順利且流血少。我國丁志明等[3]則建議清宮，術前4～6 h于子宮頸管放置硅膠棒，使子宮口擴張足夠大，能在短時間內迅速清除大部分宮腔內容物；并于術中在直腸放置米索前列醇促宮頸成熟。本研究中1例妊娠早期終止妊娠者選擇清宮術；4例妊娠中期終止妊娠，2例采用陰道內放置米索前列醇引產，1例使用利凡諾羊膜腔內注射引產(此例患者為瘢痕子宮，2010年曾行子宮下段剖宮產)，引產過程出血多即予鉗刮清宮，引產過程及清宮過程出血共約1 000 ml，故需警惕瘢痕子宮發生大出血。本研究中病例6孕19+3周被迫終止妊娠，其葡萄胎組織范圍大，子宮巨大，且子宮肌壁菲薄，為降低引產宮縮時滋養細胞栓塞的風險，采用剖宮取胎，術程順利。

綜上所述，CMCF的發生可能與輔助生殖技術的應用相關。CMCF的結局取決于胎兒染色體、病情發展及患者意愿。若胎兒染色體正常，且孕期未出現嚴重母體并發癥，有分娩活胎可能，但其繼續妊娠的風險評估仍需進一步的研究。若選擇終止妊娠，終止妊娠的方式亦需慎重選擇。該研究可供臨床工作參考。

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(本文編輯：林燕薇)

臨床研究論著

作者單位：510630 廣州，中山大學附屬第三醫院不育與性醫學科(夏婷婷)；510080 廣州，中山大學附屬第一醫院生殖醫學中心(李潔)