急性冠脈綜合征強化他汀治療進展

張占修（解放軍第三一三醫院，遼寧 葫蘆島 125000）

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急性冠脈綜合征強化他汀治療進展

張占修
（解放軍第三一三醫院，遼寧 葫蘆島 125000）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組以急性心肌缺血為共同特征的臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）［1］。ACS患者是發生心血管事件的極高危人群，患者后期的死亡風險高［1-2］。他汀類藥物在ACS治療上已得到廣泛的應用和認同，它能夠有效地減少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和腦卒中，并且療效已超越所有其他類的藥物［2］。隨著ACS患者逐年增多，臨床更加需要他汀類藥物在ACS治療中的規范使用指導。本文將根據國內外最新相關指南、專家共識及研究，對ACS強化他汀治療進展作一綜述。

1　ACS的發生機制

ACS是心血管內科常見危重癥，具有病情變化快、臨床表現復雜及病死率高等特點。脂質在血管內膜下沉積，纖維性斑塊形成，進展為纖維帽逐漸變薄，促凝因子激活，最終導致纖維帽破裂，血栓形成，發展成為急性冠脈綜合征，即ACS［1］。

ACS主要發生機制為易損斑塊破裂或潰瘍合并血栓形成和（或）血管痙攣，引起冠狀動脈狹窄程度急劇加重或急性閉塞［3］。同時，長期反復的慢性炎癥是引發心血管疾病的獨立危險因素，從ACS疾病的起始即脂紋現象到斑塊形成到臨床事件的各個階段都扮演重要角色，在ACS患者的血栓形成中起主要作用。ACS的罪犯病變通常由不穩定斑塊導致狹窄，但狹窄可不嚴重［4］，ACS患者除罪犯斑塊外，常在同一冠狀動脈的不同節段或不同的冠狀動脈并存多個不穩定斑塊［5］，其導致患者急性期死亡和再發缺血事件風險升高［6］。

2　他汀類藥物在ACS治療中的意義

他汀類藥物應用在ACS二級預防的綜合干預研究中積累了大量循證醫學證據，除了具有良好的調脂作用之外，還可以起到抗氧化、抑制炎性反應、穩定動脈粥樣斑塊、改善血管內皮功能、抗血小板聚集和抑制血栓形成等多重效果，其中抗炎作用十分顯著，使心血管不良事件顯著減少，復發缺血事件發生率下降，早期死亡率降低，已成為抗動脈粥樣硬化的基石類藥物［7］。

ACS患者冠狀動脈病變及斑塊的特殊性決定了他汀類藥物治療的重要性。有臨床研究證實［8］，圍手術期強化的他汀治療顯著減少圍手術期心肌梗死，減少心血管事件的發生，這種益處可能部分來自于其多效性。有關急性心肌梗死的臨床實驗已經證實［9］，24 h內開始使用他汀類藥物可顯著降低患者的早期并發癥，減小心肌梗死面積，提高患者的生存率。2011年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會（ESC/EA）脂質異常管理指南［10］繼續肯定了他汀類藥物在ACS患者治療中的地位，在極高危患者中，更應積極地推薦早期啟動他汀治療。

3　ACS強化他汀治療的必要性

中國2014 ACS患者強化他汀治療專家共識指出強化他汀治療適用于所有ACS患者，包括接受急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）、擇期PCI、藥物治療者［11］。強化他汀治療是指大劑量和（或）大幅度降低低密度脂蛋白膽固醇（10w density lipoprotein cholesterol，LDL-C）值的他汀治療，可具體分為急性期強化治療與長期強化治療。

3.1ACS急性期的強化他汀治療

急性期強化治療是他汀劑量的強化，建議使用他汀產品說明書推薦的最大耐受劑量，目的是保護心肌、降低圍術期心肌梗死和主要不良心臟事件的發生率［11］。其機制主要包括：在治療ACS患者術前及術后8 h、12 h過程中，早期、大劑量的使用他汀，能夠有效地在24 h內加速內皮修復；在1 h內改善內皮功能；在24 h內起到抗炎、抗氧化的作用；在3～24 h 期間，抗凝、抗血小板從而起到抗栓作用。

經過多年循證醫學證據的積累，對他汀類在ACS規范應用中逐漸形成了一致結論，即“早期”“大劑量”他汀治療方案，能夠有效地治療ACS患者，預防CV事件的發生。2009年NAPLESⅡ研究、2010年JACC薈萃分析和2011年Circulation薈萃分析都指出ACS患者“早期大劑量”他汀治療能夠保護心肌，預防圍術期心肌梗死。CARE研究和MIRACL研究指出ACS患者“早期大劑量”的他汀治療能更早帶來心血管事件風險降低的獲益，并且不同時間啟動他汀的獲益不同。法國FAST-MI研究［12］表明：STEMI患者無論是否接受再灌注，早期強化他汀治療組30 d 死亡率均降低。

2011年美國PCI指南［13］、2012 ESC STEMI指南［14］及2013 ACCF/AHA STEMI指南［15］均指出，PCI術前使用高劑量他汀類藥物以降低圍術期心肌梗死風險，無他汀使用禁忌的急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者入院后應開始或繼續高強度他汀治療。2014年美國ACC/AHA NSTE-ACS治療指南［16］指出，無禁忌證的患者應開始或繼續強效他汀治療，由于NSTE-ACS患者具有很高的心血管危險性，強化他汀治療有助于通過抗炎和穩定斑塊作用減少不良心臟事件的發生。2015年ESC NSTE-ACS管理指南［17］明確指出除非有禁忌癥，對NSTEMI患者應盡早開始啟動大劑量他汀治療，且為Ⅰ/A適應癥。

3.2ACS長期強化他汀治療

長期強化治療是為了達到治療目標的強化，建議LDL-C水平達到低于70 mg/dL（1.8 mmol/L）或降幅大于50%，目的是降低近、遠期心血管事件和死亡，最終改善ACS患者的預后［11］。強化劑量的他汀治療應維持3～6個月，其間復查血脂水平，并可適當調整他汀劑量，確保LDL-C水平低于70 mg/dL或降幅＞50%。

長期強化他汀治療的目標也是降低CV事件風險。PROVE IT隨機研究發現ACS患者強化阿托伐他汀治療2年，心血管事件風險顯著降低。MIRACL研究發現阿托伐他汀治療4個月，可顯著降低ACS患者的心血管事件達16%（P=0.048）。TNT研究發現慢性心力衰竭-PCI術后患者以強化阿托伐他汀治療4.9年后，同樣顯著降低心血管事件21%（P=0.008）。

2011ACCF/AHA/SCAI PCI指南［13］指出，PCI術后應使用他汀進行二級預防，極高危患者他汀治療使LDL-C＜1.8 mmol/L。2012 ESC STEMI指南［14］強調：他汀在二級預防中的獲益已毋庸置疑，入院后早期開始他汀治療可以增加患者出院后他汀治療依從性，STEMI患者長期他汀治療的LDL-C目標≤1.8 mmol/L。 2013 AHA/ACC膽固醇治療指南［18］更清晰定義“高強度他汀”：每日劑量平均降低LDL-C幅度≥50%的他汀推薦：阿托伐他汀40～80 mg，瑞舒伐他汀20～40 mg。2014年美國ACC/AHA NSTE-ACS治療指南［16］指出無禁忌證的患者應繼續強效他汀治療。2015年ESC NSTEACS管理指南［17］指出無禁忌癥的NSTEMI患者應長期維持大劑量他汀治療。

4　ACS患者強化他汀治療的推薦方案

根據中國2014 ACS患者強化他汀治療專家共識［11］對ACS患者強化他汀治療具體方案的推薦，具體可概括為以下兩點：（1）ACS患者入院后，無論基線LDL-C水平，應盡早（24 h內）啟動強化他汀治療，啟動劑量一般是他汀類藥產品說明書允許的最大耐受劑量；（2）ACS患者出院后應維持3～6個月的強化他汀治療，期間復查血脂水平，并可適當調整他汀劑量，確保LDL-C＜1.8 mmol/L或降幅＞50%。

5　ACS強化他汀治療的安全性

目前國外已有很多循證證據顯示ACS患者強化他汀治療總體安全性良好［19］，獲益遠大于風險。有文獻報道他汀類藥物術后可保護腎功能［20］。國內也有研究顯示，強化他汀治療對肝腎功能無顯著影響［21］。在中國雖有專家質疑他汀大劑量對國人是否合適，但國內缺乏大樣本研究及循證證據，目前仍按專家共識推薦為主。

對于高齡、肝腎功能異常、曾有他汀類藥物不良反應史、低體重、甲狀腺功能減退、存在潛在藥物間相互作用的患者，在啟動強化他汀治療前，應充分衡量臨床獲益和藥物不良反應的風險，合理選擇相關藥物，在強化他汀治療時，應注意監測相關健康指標，及時調整藥物劑量。

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ISSN.2095-6681.2016.09.001.02