他汀類藥物在心血管病中的不良反應研究進展

岳 媛（青海省人民醫院，青海 西寧 810000）

?綜述?

他汀類藥物在心血管病中的不良反應研究進展

岳 媛
（青海省人民醫院，青海 西寧 810000）

他汀類藥物是目前臨床最常用的降脂藥，在心腦血管疾病的預防和治療中發揮重要作用，但在臨床應用中也存在一些不良反應，影響藥物療效的發揮，本文著重就臨床上服用他汀類藥物所致不良反應進行總結和梳理。

他汀類藥物；不良反應

他汀類藥物作為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制膽固醇合成的限速酶——HMG-CoA還原酶，減少內源性膽固醇的合成，同時刺激低密度脂蛋白受體的合成，加強對低密度脂蛋白的攝取。此外他汀類藥物具有改善血管內皮功能、抗炎、抗血栓、穩定動脈粥樣硬化斑塊、改善心肌重構、抗腫瘤、抗骨質疏松等多效性，并且被廣泛用于心腦血管疾病的一級和二級預防中［1］。最近流行病學研究表明他汀類藥物的使用可以減少15%的心梗住院患者合并肺炎的風險。但隨著他汀類藥物的廣泛應用，其不良反應的發生也受到廣泛關注。

1　肝毒性

肝臟損害通常在用藥2周以上會出現。美國脂質協會（National Lipid Association，NLA）專家指出，其肝毒性主要表現為：轉氨酶升高（超過正常值3倍）同時伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長［2-3］，嚴重時可出現爆發性肝功能衰竭、自身免疫性肝炎。其引起肝損傷機制可能為：細胞毒型肝損傷：藥物使肝細胞代謝結構發生改變。膽汁淤積型肝損傷：膽汁酸與其他有害產物在肝臟中蓄積［4］。當他汀類藥物與乙酰氨基酚、醇、煙酸、貝特類、大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、環孢素A等聯合應用時會增加其肝臟毒性。然而相關研究表明，已有肝功能障礙、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、慢性肝病的患者并非他汀類藥物使用的禁忌。

2　肌肉毒性

該藥物可以降低線粒體功能，減少能量的產生，致細胞鈣離子超載，使肌肉蛋白的降解從而造成肌肉損傷。包括橫紋肌溶解和肌病兩大類。輕度的肌病主要表現為肌肉疼痛；較為嚴重的即橫紋肌溶解癥，主要表現為彌漫性肌肉疼痛、觸痛或無力，并伴有全身不適、發熱、明顯的肌酸激酶升高（高于正常10倍以上）、發生胞溶現象、肌紅蛋白尿，甚至出現腎衰竭［5-7］。

3　血糖影響

美國聯邦藥物管理局（FDA）聲稱他汀類藥物在一定程度上增加了糖尿病發生率、糖尿病惡化的風險，主要表現為：血糖水平升高、糖耐量異常、糖化血紅蛋白升高等［8］。從理論上講，由于促炎因子可以增加胰島素抵抗，他汀類藥物通過抗炎作用可以提高胰島素敏感性，然而他汀類藥物可能在其他方面的作用機制對血糖產生相反的影響［9］。

此外，血糖控制不佳時，機體將長期處于高糖水平，低密度脂蛋白中的1分子載脂蛋白B（ApoB）結合2分子葡萄糖（在非糖尿病患者中1分子ApoB僅結合0.15分子的葡萄糖）結合，形成氨基化的載脂蛋白B，通過與其他蛋白質或脂蛋白結合，形成糖化反應終產物（AGEs），AGEs加強低密度脂蛋白與血管壁的結合，使低密度脂蛋白在血管壁堆積增多，加速了動脈粥樣硬化［10］。

2型糖尿病的致病因素為：胰島細胞功能異常和胰島素抵抗，而目前他汀類藥物引發糖尿病的原因尚未明確，故應進一步研究國內高脂血癥患者服用他汀類藥物誘發糖尿病的機制，并且是否存在劑量效應。

4　神經毒性

膽固醇在大腦的正常功能中起著至關重要的作用，他汀類藥物的使用，使膽固醇水平降低，導致中樞神經和周圍神經的病變，主要表現為：頭痛、眩暈、失眠、記憶減退、肢體麻木及感覺異常，嚴重時可導致精神異常如易激惹、攻擊行為、自殺沖動，多神經病變及勃起障礙［11-12］。此外對老年癡呆癥、多發性硬化癥、癲癇、抑郁等也有潛在風險。曾有流行病學研究顯示，他汀類藥物可以增加出血性腦卒中，然而大量研究表明在腦卒中急性期他汀藥物具有抗血栓形成、抗炎癥和抗氧化作用，減少出血性轉化，明顯降低患者死亡率［13-14］。

5　胃腸道反應

服藥期間，少數患者可能出現惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、食欲減退、便秘、消化不良等消化系統不適。一般患者胃腸道反應不嚴重，上述癥狀可在繼續服藥過程中緩解，僅有少數因此中斷治療［15-16］。

6　皮膚損害

主要表現為：以胸背部及腹部較為明顯的充血性皮疹，嚴重時可擴散至全身；也可能出現面部、軀干、下肢等多處水腫、剝脫性皮炎、脫發、皮膚色素加深等，一般在患者停藥后或加用抗過敏藥物后恢復正常［17］。

7　骨關節炎和關節痛

極少患者出現關節腫脹、疼痛，關節活動不便，停藥1周后可恢復正常［19-20］。

8　尿 頻

主要表現為尿量增多，多達3000 mL/d，尤其是夜尿增多，患者多因尿多感到乏力，停藥后癥狀消失。

9　聯合用藥引起的不良反應

9.1與人類免疫缺陷病毒（HIV）和丙型肝炎病毒

（HCV）蛋白酶抑制劑聯合應用

HIV和HCV蛋白酶抑制劑可競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，若此類藥物與他汀類藥物合用，將增加他汀類藥物的血藥濃度，增加肌損傷危險。

9.2與CYP3A4競爭抑制劑合用

CYP3A4競爭抑制劑可競爭CYP3A4，進而使他汀類藥物血藥濃度增加，發生肌溶解的風險也相應增加。

9.3與雙香豆素類抗凝藥合用

兩類藥物合用時會增加血小板減少性紫癜的發生風險。總之，他汀類藥物在降脂的過程中，不良反應也隨之存在，但在心腦血管疾病的預防和治療中的受益遠超過其產生的風險，因此在臨床選用他汀類藥物時，應根據其風險與獲益。在患者服用他汀類藥物發生不良反應時不應使患者終止服藥，而是制定相應的治療方案，密切監測，從而將副作用的發生與毒副影響降至最低。

［1］Fuernau G，Eitel I，Wohrle J，Kerber S，Lauer B，Pauschinger M，et al.Impact of long-term statin pretreatment on myocardial damage in ST elevation myocardial infarction （from the AIDA STEMI CMR Substudy）.Am J Cardiol，2014，114：503-9.

［2］張 弢，馮如玉.他汀類藥物的不良反應及防治對策［J］.中國老年學雜志，2013，33（5）：89-90.

［3］李東寶，華 琦.他汀類藥物的安全性［J］.中華心血管雜志，2002，41（5）：350-351.

［4］田改蓮，吳永芳，郭亞琴.阿伐他汀鈣引起藥物性肝炎反應1例.山西醫藥雜志，2007，36（12）：1114.

［5］蘇克江，張 偉.他汀性肌病： 臨床實踐中不容忽視的問題［J］.中華腦血管病雜志，2008，2（3）：168-173.

［6］徐 寧.莫西沙星與阿托伐他汀鈣聯用相關橫紋肌溶解癥［J］.藥物不良反應雜志，2011，13（5）：306-307.

［7］劉海葵，李婷婷，王雅鋒，等.阿托伐他汀聯用苯扎貝特相關橫紋肌溶解癥［J］.藥物不良反應雜志，2011，13（4）：259-260.

［8］唐欽春，梁如梅.分析他汀類藥物不良反應的現狀及控制措施.中國醫藥指南，2014（11）：222-223.

［9］國際內分泌代謝雜志編輯部.糖尿病診療標準（三）—美國糖尿病學會（ADA）2006年公布［ J］.國際內分泌代謝雜志，2006，2：149-155.

［10］Culver AL，Ockene IS，Balasubramanian R，et al.Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women，s Health Initiative［J］.Arch Intern Med，2012，72：144-152.

［11］Armour R，Zhou L.Outcomes of statin myopathy after statin withdrawal［J］.J Clin Neuromuscul Dis，2013，14：103-109.

［12］雷招寶.他汀類藥物致勃起功能障礙［J］.藥物不良反應雜志，2010，12（2）：105-106.

［13］楊 帆，丁伯平.他汀類藥物的應用進展及存在問題［J］.中外醫學研究，2012，10（4）：162-164.

［14］Ankam J，Feldman DI，Blaha MJ，Martin SS.Improving lipid control following myocardial Infarction.Curr Opin Cardiol，2014；29：454-66.

［15］丁海燕，時 萍，冷 萍.阿托伐他汀致腹痛腹瀉1例［J］.藥物流行病學雜志，2008，17（6）：414-416.

［16］Dowdall M.US FDA approves important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs［J］.Clin Lipidol，2012，7：132.

［17］楊 帆，丁伯平.他汀類藥物的應用進展及存在問題［J］.中外醫學研究，2012，10（4）：162-164.

本文編輯：徐 陌

R972

A

ISSN.2095-6681.2016.09.012.02